诱导细胞自毁或能对抗致命纤维症

每年，上百万人的肺部、心脏和其他器官会留下危及生命的伤疤。除了器官移植，医生几乎没有对抗这种纤维变性的工具。如今，最新研究为如何选择性地摧毁促使该疾病产生的肌成纤维细胞提供了线索。在小鼠体内，这似乎阻止甚至逆转了纤维变性带来的损伤影响。

并未参与此项工作的美国西北大学风湿病专家 John Varga 表示，虽然最新研究只是初步的，但它触及了一种通常很棘手的疾病的根源。“选择性杀死肌成纤维细胞的想法非常具有吸引力。”

在健康人群中，肌成纤维细胞在完成修复受损组织的任务后会自我摧毁。但有时候，它们无法对“自我摧毁”信号作出响应，并且在不应该工作的时候继续工作。这导致坚硬的结缔组织逐渐累积并且形成疤痕，同时阻止器官正常地工作。

在最新研究中，科学家重点关注了纤维化疾病最突出的一个例子——属于自体免疫疾病的硬皮病。患上该疾病后，皮肤会慢慢地变硬、变紧。同时，该疾病可能发展到像肺一样的内部器官。在加拿大多伦多大学研究纤维变性的细胞生物学家 Boris Hinz 介绍说，在最令人心碎的情形下，“你全身的气体交换都会陷入混乱，然后窒息而死”。

最新研究的资深作者、内科医生 Andrew Tager 在波士顿麻省综合医院（MGH）花费数年研究肺部纤维成性，但在去年夏天死于胰腺癌。他之前的学生、发起该项目的 MGH 组织再生专家 David Lagares 通过将论文发表完成了此项工作。

两人和同事一起，聚焦了一个核心挑战：如何诱骗肌成纤维细胞进行自我摧毁，即一个被称为细胞凋亡的过程。有趣的是，他们发现，在驱动硬皮病发生的被激活肌成纤维细胞中，细胞的能量工厂——线粒体载有触发细胞凋亡的 BIM 蛋白。然而，细胞并没有死亡。“它们是准备死亡的，但出于一些原因，并未执行这一程序。”Lagares 介绍说。

基于该团队和其他人此前开展的工作，研究人员盯上了一个名为 BCL- 2 的蛋白家族。这些蛋白既能诱导，又可以阻止细胞凋亡。该团队怀疑，这些蛋白之间的平衡在过度活跃的肌成纤维细胞中被扰乱。来自硬皮病小鼠模型的细胞基因谱支持了这一观点。尤其是该家族中一个名为 Bcl-xL 的蛋白能阻止硬皮病，同时其数量在肌成纤维细胞中增加。研究人员推断，要是他们能敲除 Bcl-xL，这些细胞随后或许能进行自我摧毁。

巧合的是，一种被称为 ABT-263（又名 navitoclax）且目前正针对各种癌症接受临床试验的药物化合物恰好能做到这一点。让受影响小鼠服用该药物，清除了受损肌成纤维细胞。它似乎还能选择性地靶向细胞，因为只有到达受伤“现场”的肌成纤维细胞在表达很多 Bcl-xL。该药物看上去不仅能阻止，甚至会逆转纤维成性造成的影响。研究人员在日前出版的《科学—转化医学》杂志上报告了这一发现。Lagares 介绍说，带有伤疤的坚硬组织似乎“融化了”，尽管这是如何发生的以及原因何在目前仍不明确。

这些试验带来了新问题，其中一个是特定的蛋白罪魁祸首 Bcl-xL 是否不仅在小鼠中，在硬皮病人类患者中也会引发问题。如果是这样，它是单独起作用的吗？对来自 6 人的纤维化皮肤样本进行的分析表明，让肌成纤维细胞保持活着的抗凋亡蛋白并不相同。对于其中 3 人，在实验室中对细胞进行的分析指向了 Bcl-xL。但对于另外 3 人，一种不同的蛋白或者说两种蛋白的组合成为“疑凶”。

“他们阐明了哪些凋亡通路涉及其中。”Hinz 表示，尽管他对仅仅一种药物便能起到这种作用表示怀疑，但最新研究提出的策略“对于临床干预拥有很大的潜力”。部分原因在于除了 navitoclax，一种名为 venetoclax、能阻止不同的 BCL- 2 分子的抗白血病药物也能在市面上买到。

一直关心硬皮病患者的 Varga 对“精准医疗”的想法表示欢迎，即根据纤维成性的分子驱动因素不同，向病人提供不同的治疗方法。“这太棒了。”Varga 说，尽管他强调仍需要开展更多工作支持这些早期结果。

目前，Lagares 正加紧开展更多研究，试图从硬皮病患者中收集更多皮肤活检样本。他表示，更多研究需要被开展，以理解肌成纤维细胞被从受损组织中清除时发生了什么。“我们是否诱导了组织的再生，从而治愈了该疾病？”Lagares 说，“对于具体发生了什么，我们并不是很清楚。”