黑色素瘤抵抗免疫治療之謎

癌癥科學(xué)家面臨的一個緊迫的問題就是為什么免疫療法在一些患者中取得了顯著的效果，但對大多數(shù)患者是沒有效果的。如今，來自美國達納-法伯癌癥研究所的兩個研究小組獨立地發(fā)現(xiàn)了癌細(xì)胞中的一種影響著它們是否對被稱作免疫檢查點抑制劑的免疫治療藥物產(chǎn)生抵抗力或作出反應(yīng)的遺傳機制。這些發(fā)現(xiàn)揭示出潛在的新型藥物靶標(biāo)，并且有可能將免疫治療的益處延伸到更多的患者和更多的癌癥類型。相關(guān)研究結(jié)果于2018年1月4日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell–mediated killing”。

這項研究鑒定出黑色素瘤細(xì)胞的免疫治療抵抗機制。它是由達納-法伯癌癥研究所的Kai Wucherpfennig博士和Shirley Liu博士領(lǐng)導(dǎo)的。

這個研究小組都發(fā)現(xiàn)了對免疫檢查點抑制劑的抵抗作用受到一組調(diào)節(jié)著DNA在細(xì)胞中如何包裝的蛋白發(fā)生的變化的嚴(yán)格控制。這組被稱作染色質(zhì)重塑復(fù)合物的蛋白是SWI/SNF；它的組分是不同的基因編碼著的，其中包括ARID2、PBRM1和BRD7。SWI/SNF的作用是打開緊密纏繞的DNA片段，這就使得它的藍(lán)圖能夠被細(xì)胞讀取，從而激活某些基因表達。

在這項研究中，由Wucherpfennig領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組利用基因編輯技術(shù)CRISPR/Cas9篩選黑色素瘤細(xì)胞基因組中發(fā)生的讓腫瘤抵抗免疫T細(xì)胞殺傷作用的變化。T細(xì)胞在免疫系統(tǒng)對感染和癌細(xì)胞產(chǎn)生的反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。

通過這種篩選，這些研究人員發(fā)現(xiàn)了大約100個基因似乎控制著黑色素瘤細(xì)胞對T細(xì)胞殺傷作用的抵抗性。讓這些基因失活使得這些癌細(xì)胞對T細(xì)胞的殺傷變得敏感。通過縮小篩選范圍，他們鑒定出SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物的PBAF亞型參與抵抗免疫T細(xì)胞的殺傷作用。

當(dāng)PBRM1基因在實驗中被敲除時，這些黑色素瘤細(xì)胞對T細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素-γ變得更加敏感，并且作為應(yīng)答，產(chǎn)生招募更多的抵抗腫瘤的T細(xì)胞進入腫瘤中的信號分子。據(jù)這些研究人員所稱，PBAF復(fù)合物中的另外兩個基因ARID2和BRD7也在一些癌癥中發(fā)生突變，而且這些癌癥，如缺乏ARID2功能的黑色素瘤，可能也對免疫檢查點抑制劑作出更好的反應(yīng)。

這些研究人員注意到這些基因的蛋白產(chǎn)物“代表著免疫治療的靶標(biāo)，這是因為讓這些突變失活讓腫瘤細(xì)胞對T細(xì)胞介導(dǎo)的攻擊變得敏感。”他們補充道，發(fā)現(xiàn)改變這些靶分子的方法“將會把免疫治療的益處擴大到更大的患者人群，包括迄今為止對免疫療法產(chǎn)生抵抗力的癌癥患者。”