這兩種腸道細(xì)菌在一起可能引發(fā)結(jié)腸癌

在最新一期的《科學(xué)》上，約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Cynthia Sears教授帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)報(bào)道了腸道菌群如何參與結(jié)腸癌的發(fā)生與發(fā)展：研究發(fā)現(xiàn)脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）和一種大腸桿菌（psk+ Escherichia coli）兩種腸道菌群會(huì)聯(lián)手形成生物膜，損壞結(jié)腸粘膜，引發(fā)結(jié)腸癌。

結(jié)直腸癌是美國第三大癌癥，預(yù)計(jì)到2018年，將有5萬名美國人死于結(jié)直腸癌。在中國，結(jié)直腸癌也是消化道腫瘤中****位的癌癥。目前，中國結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率呈逐年升高趨勢(shì)，其中早期結(jié)直腸癌診斷比例低，約15%-25%患者在確診時(shí)已合并肝轉(zhuǎn)移。故結(jié)直腸癌的早診早治對(duì)預(yù)防和降低結(jié)直腸癌累積死亡率至關(guān)重要。

《科學(xué)》發(fā)表的這項(xiàng)新研究對(duì)于早期診斷有重要意義。這項(xiàng)工作發(fā)現(xiàn)，脆弱擬桿菌和一種大腸桿菌菌株可以穿透通常作為屏障的結(jié)腸表面粘膜層。一旦穿過這層保護(hù)層，細(xì)菌就長成一片長長的薄膜，使腸壁覆蓋微生物菌落。之后，大腸桿菌釋放毒素，破壞結(jié)腸細(xì)胞的DNA，而脆弱擬桿菌產(chǎn)生另一種毒素，既損害DNA且誘發(fā)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，這兩種細(xì)菌一起促進(jìn)了腫瘤的生長。

不是每個(gè)人的結(jié)腸中都有這兩種細(xì)菌。那些結(jié)腸中有這兩種細(xì)菌的人可能是在孩童時(shí)期就獲得了這兩種微生物，之后它們則成為該個(gè)體腸道菌群的一部分。

有趣的是，Sears博士最初的目的并不是研究結(jié)腸癌。她的目標(biāo)是研究由脆弱擬桿菌產(chǎn)生的毒素，這種毒素是腹瀉的常見原因之一。然而在研究過程中她發(fā)現(xiàn)，在培養(yǎng)皿中，這種毒素能破壞DNA并觸發(fā)引起結(jié)腸癌的上皮細(xì)胞癌變。當(dāng)她們將這些分泌毒素的細(xì)菌移植入小鼠體內(nèi)時(shí)，小鼠的結(jié)腸上出現(xiàn)了腫瘤。因此，她們決定研究一個(gè)更寬泛的問題：是否有某種細(xì)菌與人類結(jié)腸癌相關(guān)，如果是的話，哪種細(xì)菌？

她們選擇了兩組患者進(jìn)行研究：一組是沒有特別的結(jié)腸癌遺傳風(fēng)險(xiǎn)但罹患散發(fā)性結(jié)腸癌的人； 另一組是那些有家族性腺瘤性息肉病（FAP），幾乎不可避免地會(huì)罹患結(jié)腸癌的患者。

在這兩組患者中，癌癥都是從息肉開始的。大多數(shù)時(shí)候，良性息肉不會(huì)發(fā)展為癌癥。但是，如果息肉中的細(xì)胞發(fā)展更多的突變，則可以發(fā)展為癌癥。所以為了保護(hù)患者，醫(yī)生在結(jié)腸鏡檢查時(shí)會(huì)移除他們發(fā)現(xiàn)的任何息肉。然而，患有FAP的病人結(jié)腸上可能有數(shù)百個(gè)息肉，它們排列著生長。醫(yī)生不可能全部摘除息肉，這種情況下，他們可能會(huì)移除病人的整段結(jié)腸。

▲上圖：穿透粘膜層的生物膜（紅色）；中圖：生物膜中大多為脆弱擬桿菌（綠色）和大腸桿菌（紅色）；下圖：粘液層的組織病理學(xué)切片結(jié)構(gòu)

Sears博士和她的研究小組檢查了從FAP患者身上移除的六條結(jié)腸上的息肉，她們發(fā)現(xiàn)了生物膜——一層已經(jīng)侵入覆蓋結(jié)腸的粘膜的細(xì)菌。她們同時(shí)發(fā)現(xiàn)，這層生物膜僅由兩種細(xì)菌組成，脆弱擬桿菌和一種大腸桿菌菌株(psk+ E. coli)。在來自健康人的結(jié)腸組織樣本中，只有少數(shù)具有這些細(xì)菌。研究人員還檢查了從FAP患者取得的25個(gè)腫瘤樣本，再次發(fā)現(xiàn)了這兩種細(xì)菌。

然后，研究小組進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，給小鼠一種致癌劑引起結(jié)腸細(xì)胞DNA的變化，然后用這兩種細(xì)菌中的單一菌種單獨(dú)感染小鼠，結(jié)果幾乎沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤。但是當(dāng)研究人員用這兩種細(xì)菌同時(shí)感染動(dòng)物時(shí)，就產(chǎn)生了腫瘤。

▲兩種細(xì)菌同時(shí)作用下，小鼠的生存率驟減

這一研究結(jié)果可能有助于解釋為什么有FAP的人，甚至同一個(gè)家族的不同成員，可以在不同的年齡發(fā)展結(jié)腸癌：早期得病的患者可能攜帶有這兩種細(xì)菌。

現(xiàn)在Sears博士正在試圖找出細(xì)菌是否總是普通人群結(jié)腸癌的驅(qū)動(dòng)因素。她正在與附近的社區(qū)醫(yī)療團(tuán)隊(duì)合作，檢查每個(gè)經(jīng)常規(guī)結(jié)腸鏡取樣的組織。她希望檢查2000個(gè)病理樣本。

但是，她補(bǔ)充說，現(xiàn)在就考慮使用目前的結(jié)果來預(yù)防癌癥還為時(shí)過早。抗生素可以殺死細(xì)菌，但也會(huì)破壞有益健康的腸道菌群，因此使用抗生素之前必須綜合考慮利弊。

值得一提的是，這項(xiàng)新研究中描述的細(xì)菌并不是**個(gè)被認(rèn)為與結(jié)腸癌相關(guān)的細(xì)菌。此前，Dana-Farber癌癥研究所的Matthew Meyerson博士在更晚期的結(jié)腸癌中發(fā)現(xiàn)了一種不同類型的梭狀桿菌，有核梭桿菌Fusobacterium nucleatum。在去年發(fā)表在《科學(xué)》上的一篇文章中，他們報(bào)道了這種梭狀桿菌已經(jīng)深入到結(jié)腸癌腫瘤中，并隨著它們?cè)谡麄€(gè)身體內(nèi)傳播。

這些新數(shù)據(jù)表明結(jié)腸早期腫瘤和致瘤細(xì)菌之間存在著聯(lián)系，如果能基于此發(fā)展出利用結(jié)腸鏡檢查腸道細(xì)菌，以及進(jìn)行針對(duì)細(xì)菌的預(yù)防接種等預(yù)防策略，將使大量人群獲益。我們期待這項(xiàng)科學(xué)研究早日轉(zhuǎn)化為成果！