一組特定的神經(jīng)細(xì)胞控制著癲癇發(fā)作在大腦中的擴(kuò)散

顳葉癲癇（temporal lobe epilepsy）是成年人中最為常見的癲癇形式。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)通過實(shí)驗(yàn)手段激活大腦中的一小組神經(jīng)細(xì)胞就可阻止顳葉癲癇小鼠模型中的驚厥性癲癇發(fā)作。相比之下，讓這些被神經(jīng)科學(xué)家稱為原漿性星形細(xì)胞（mossy cell）的神經(jīng)細(xì)胞失活有助于在癲癇發(fā)作時(shí)的局部電過度活躍在整個(gè)大腦中擴(kuò)散，從而導(dǎo)致顳葉癲癇的全部行為癥狀。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年2月16日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Dentate gyrus mossy cells control spontaneous convulsive seizures and spatial memory”。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)讓這群神經(jīng)細(xì)胞失活還會(huì)誘發(fā)人類慢性耐藥性顳葉癲癇特征性的認(rèn)知功能喪失。

癲癇影響著全球6500萬(wàn)人，僅在美國(guó)每年就診斷出15萬(wàn)新的病例。五分之三的癲癇病例是顳葉癲癇。原漿性星形細(xì)胞的逐漸喪失是這種疾病的特征。

已知原漿性星形細(xì)胞因頭部創(chuàng)傷和血液供應(yīng)減少而遭受損傷。這種大腦損傷接著增加顳葉癲癇風(fēng)險(xiǎn)。

原漿性星形細(xì)胞在癲癇中的作用讓神經(jīng)科學(xué)家困惑了幾十年。這項(xiàng)新的研究給出了一種解釋。它指出開發(fā)藥物的一個(gè)全新的切入點(diǎn)，這些藥物可能給慢性耐藥性癲癇患者提供治療緩解。這種慢性耐藥性癲癇是一種不**制著患者的生活方式和職業(yè)選擇而且還讓這些患者易患抑郁、焦慮和過早死亡的虛弱性疾病。

論文高級(jí)作者、斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)外科教授Ivan Soltesz博士說(shuō)，“從原則上講，開發(fā)針對(duì)原漿性星形細(xì)胞的靶向療法來(lái)控制癲癇發(fā)作和由此導(dǎo)致的認(rèn)知缺陷是有可能的。這是很不錯(cuò)的，這是因?yàn)槿缃癖慌鷾?zhǔn)用于治療患者的至少20種化合物在30％～40％的時(shí)間里是失敗的。”

這篇論文的通信作者是Soltesz的前研究生Anh Bui博士。Bui如今是加州大學(xué)歐文分校的一名醫(yī)學(xué)生。

大腦中的電風(fēng)暴

癲癇發(fā)作有時(shí)被描述為大腦中的電風(fēng)暴（electrical storm）。這種電風(fēng)暴通常從大腦中的單個(gè)位點(diǎn)（被稱作病灶）開始產(chǎn)生，在那里，神經(jīng)細(xì)胞（由于不明確的原因）開始同步地重復(fù)放電。它們經(jīng)常是從這個(gè)病灶擴(kuò)散到整個(gè)大腦的廣泛區(qū)域中，這個(gè)過程被稱為泛化（generalization）。正是這種全腦活動(dòng)過度導(dǎo)致癲癇發(fā)作的典型行為癥狀，如意識(shí)喪失、抽搐和思維紊亂。

大腦中的癲癇病灶的確切位置因個(gè)體而異。在絕大多數(shù)的顳葉癲癇患者中，這種病灶位于海馬體中。海馬體是一種得到大量研究的海馬型中腦結(jié)構(gòu)，對(duì)空間導(dǎo)航和將新的經(jīng)歷編碼到長(zhǎng)期記憶中是至關(guān)重要的。

原漿性星形細(xì)胞僅在海馬體的一個(gè)區(qū)域中發(fā)現(xiàn)，它們的數(shù)量很少，但每個(gè)細(xì)胞都與數(shù)以萬(wàn)計(jì)的其他的海馬體神經(jīng)細(xì)胞連接在一起。通過這些連接，原漿性星形細(xì)胞能夠刺激大量的興奮性海馬體神經(jīng)細(xì)胞（excitatory hippocampal nerve cell），后者的輸出延伸到海馬體的其他區(qū)域。但是它們也能夠刺激一類抑制這些興奮性海馬神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞。迄今為止，原漿性星形細(xì)胞活性的凈效應(yīng)是促進(jìn)還是抑制這些興奮性神經(jīng)細(xì)胞的整體輸出是一個(gè)懸而未決的問題。

為了解答這個(gè)問題，Soltesz和他的同事們研究了顳葉癲癇小鼠模型。

這些研究人員使用的這些小鼠是經(jīng)過生物工程改造的，從而讓它們的原漿性星形細(xì)胞對(duì)光脈沖作出反應(yīng)，其中這些光脈沖是通過植入的光纖傳送給這些細(xì)胞的。藍(lán)光讓原漿性星形細(xì)胞放電，而琥珀色燈光阻止它們放電。因此，通過切換一種激光開關(guān)，他們就能夠隨意地激活或抑制小鼠體內(nèi)的原漿性星形細(xì)胞。（這種應(yīng)用日益廣泛的被稱作光遺傳學(xué)的實(shí)驗(yàn)技術(shù)因它能夠靶向一組特定的神經(jīng)細(xì)胞來(lái)揭示它們的功能而引人關(guān)注）。他們還記錄了原漿性星形細(xì)胞所在的海馬體區(qū)域中的活動(dòng)。

抑制和刺激原漿性星形細(xì)胞的影響

Soltesz、Bui和他們的同事們發(fā)現(xiàn)抑制原漿性星形細(xì)胞雖然不會(huì)增加這些慢性癲癇小鼠病灶中的自發(fā)性電過度活躍發(fā)作頻率，但確實(shí)會(huì)顯著增加從病灶擴(kuò)散到大腦中的更大區(qū)域的癲癇發(fā)作次數(shù)。相反，刺激這些小鼠中的原漿性星形細(xì)胞會(huì)降低泛化的從外面看得見的癲癇發(fā)作次數(shù)，但對(duì)純粹的局灶性癲癇發(fā)作（focal seizure）頻率沒有影響或僅有輕微的影響。

在一項(xiàng)測(cè)量小鼠識(shí)別不熟悉物體的記憶測(cè)試中，盡管這些癲癇小鼠失去了一半以上的原漿性星形細(xì)胞，但它們確實(shí)表現(xiàn)很好。不過它們未能通過另一項(xiàng)評(píng)估當(dāng)一個(gè)熟悉的物體被移動(dòng)時(shí)它們的注意能力---一種空間記憶的衡量標(biāo)準(zhǔn)---測(cè)試：在慢性顳葉癲癇癥中，這種記憶能力下降了。當(dāng)這些研究人員也利用經(jīng)過光遺傳學(xué)改造（除此之外，其他方面都正常）的小鼠進(jìn)行這些測(cè)試時(shí)，它們表現(xiàn)很好，但是當(dāng)抑制它們的原漿性星形細(xì)胞時(shí)，它們的空間記憶也下降了。

Soltesz說(shuō)，“我們證實(shí)原漿性星形細(xì)胞的作用在于阻止起源于海馬體的癲癇發(fā)作擴(kuò)散到其他的大腦區(qū)域中。海馬體是與顳葉癲癇相關(guān)的主要的癲癇發(fā)作部位。利用藥物靶向慢性耐藥患者中的原漿性星形細(xì)胞可能有朝一日能夠降低驚厥性癲癇發(fā)作頻率，從而足以讓這些患者恢復(fù)一些他們失去的生活方式。”

Soltesz說(shuō)，這樣的干預(yù)措施可能替換目前采用的切除患者大腦癲癇發(fā)作病灶的外科手術(shù)。