癌細(xì)胞為什么可以逃避治療？全新研究有望將它們一網(wǎng)打盡

一些癌癥由于其生存的各種“策略”而與常規(guī)治療如化療或放射治療作斗爭(zhēng)。但通過操縱細(xì)胞過程，科學(xué)家們現(xiàn)在已經(jīng)找到了繞過癌癥自我保護(hù)機(jī)制之一的方法。

最近的研究揭示了我們?nèi)绾文軌蚶@過癌癥的一種生存策略并觸發(fā)腫瘤細(xì)胞死亡。自噬通常是細(xì)胞保持有序和功能的方式。這是因?yàn)椋?dāng)自噬被觸發(fā)時(shí)，細(xì)胞會(huì)分解不再有用的元素，并“回收”材料以供再利用。這一過程已被證明對(duì)癌細(xì)胞有復(fù)雜的影響；有時(shí)它有助于破壞癌細(xì)胞，但有時(shí)它有助于它們茁壯成長(zhǎng)。

癌細(xì)胞利用自噬“符合自身利益”的一種方法是避免細(xì)胞凋亡或細(xì)胞死亡。細(xì)胞凋亡和自噬都依賴于類似的機(jī)制來分解細(xì)胞物質(zhì)，而這已經(jīng)不再有幫助了。但是，雖然細(xì)胞凋亡的過程中，這種分解的方式最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡，在自噬中，通過回收一些細(xì)胞材料死亡被推遲了。

在許多情況下，研究人員發(fā)現(xiàn)化療和放射治療可以增加癌細(xì)胞的自噬現(xiàn)象，這實(shí)際上使他們進(jìn)入了一個(gè)“間斷”模式，從而幫助他們避免細(xì)胞死亡，并在以后恢復(fù)活動(dòng)。雖然研究人員已經(jīng)研究了自噬抑制劑在促進(jìn)細(xì)胞凋亡方面的重要性，但當(dāng)這種循環(huán)過程被抑制時(shí)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡的潛在機(jī)制仍不清楚。

現(xiàn)在，位于奧羅拉的科羅拉多大學(xué)癌癥中心的研究人員開始發(fā)現(xiàn)其中的一些機(jī)制，這也使他們能夠制定新的策略，繞過腫瘤細(xì)胞的自噬，更有效地觸發(fā)它們的死亡。研究成果發(fā)表在《發(fā)育細(xì)胞》雜志上。

在新的研究中，研究人員解釋到目前為止，自噬和凋亡之間的神秘聯(lián)系是轉(zhuǎn)錄因子 FOXO 3a，F(xiàn)OXO 3a 是一種蛋白質(zhì)，攜帶著它在細(xì)胞水平上發(fā)生什么的“指示”。

研究人員表明：“問題是，許多抗癌治療將癌細(xì)胞推向死亡的邊緣。但這些細(xì)胞使用自噬進(jìn)入一種暫停而不是死亡的懸吊狀態(tài)。我們不希望癌細(xì)胞停頓下來，我們希望它們死去。我們的研究表明 FOXO3a 可能會(huì)在這兩種結(jié)果之間產(chǎn)生差異。”

結(jié)果表明，F(xiàn)OXO 3a 在細(xì)胞自噬相關(guān)的穩(wěn)態(tài)過程中起著關(guān)鍵作用。也就是說，它有助于調(diào)節(jié)這一過程。有趣的是，自噬也有助于調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的水平。換句話說，當(dāng)自噬的存在增加時(shí)，F(xiàn)OXO 3a 的水平會(huì)下降，當(dāng)自噬被下調(diào)時(shí)，會(huì)產(chǎn)生更多的 FOXO 3a，從而促進(jìn)細(xì)胞的循環(huán)過程。這意味著在化療藥物的作用下，自噬仍保持在恒定的水平。

先前在索伯恩實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的研究表明，另一種蛋白質(zhì)，PUMA 是“告訴”細(xì)胞何時(shí)自毀的關(guān)鍵。現(xiàn)在，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn) FOXO3a 可以增加驅(qū)動(dòng) PUMA 產(chǎn)生的基因的表達(dá)。

長(zhǎng)話短說，當(dāng)自噬被抑制時(shí)，會(huì)產(chǎn)生更多的 FOXO3a，當(dāng)這種情況發(fā)生時(shí)，F(xiàn)OXO3a 的水平升高有助于增加癌細(xì)胞中自噬的存在。但同時(shí)，轉(zhuǎn)錄因子增加了 PUMA 的存在，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

在這些發(fā)現(xiàn)之后，科學(xué)家們有興趣了解他們是否能夠利用這些機(jī)制使癌細(xì)胞更容易發(fā)生凋亡。他們的策略包括使用自噬抑制劑和一種叫做 Nutlin 的腫瘤抑制藥物。雖然已知這種藥物會(huì)阻礙癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，但它并沒有引發(fā)細(xì)胞死亡。因此，研究人員想知道，通過將其與自噬抑制劑配對(duì)，是否會(huì)更有效地促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

研究人員們決定對(duì)這兩種治療方法進(jìn)行協(xié)同測(cè)試的原因是，眾所周知，自噬抑制和 Nutlin 都能增加 PUMA 的產(chǎn)生，盡管它們是通過獨(dú)立的渠道：FOXO3a 和一種稱為 p53 的轉(zhuǎn)錄因子來實(shí)現(xiàn)的。

“我們想要看到的是，這兩件事結(jié)合在一起是否會(huì)增加 PUMA 的生長(zhǎng)，使其超過生長(zhǎng)抑制點(diǎn)，進(jìn)入實(shí)際的細(xì)胞死亡狀態(tài)。”

在對(duì)培養(yǎng)的癌細(xì)胞和小鼠腫瘤模型進(jìn)行了一系列測(cè)試之后，研究人員高興地看到，這種策略確實(shí)按照他們希望的方式運(yùn)作。

“結(jié)果是，我們把一種可以減緩腫瘤生長(zhǎng)但不能殺死癌細(xì)胞的藥物變成了一種殺死癌細(xì)胞的藥物。這些發(fā)現(xiàn)可以為將來的臨床試驗(yàn)提供基礎(chǔ)，將這種聯(lián)合治療方法應(yīng)用于試驗(yàn)，以證實(shí)其效果。”