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廣州生物院揭示多梳蛋白PCGF5調(diào)控胚胎干細(xì)胞向神經(jīng)前體細(xì)胞分化的相關(guān)分子機(jī)制2018-09-14 10:40來(lái)源:生物谷
中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院姚紅杰研究員課題組在Nature Communications在線發(fā)表了題為“PCGF5 is required for neural differentiation of embryonic stem cells”的研究成果。該研究工作揭示了多梳蛋白PCGF5調(diào)控胚胎干細(xì)胞向神經(jīng)前體細(xì)胞分化的相關(guān)分子機(jī)制。 表觀遺傳修飾在維持干細(xì)胞特性及細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變過程中發(fā)揮著重要作用。多梳蛋白作為重要的表觀遺傳修飾因子首先在果蠅中被發(fā)現(xiàn),是表觀遺傳修飾的重要調(diào)控因子。在高等動(dòng)物中,多梳蛋白抑制復(fù)合物1(Polycomb Repressive Complex 1, 簡(jiǎn)稱PRC1)組成復(fù)雜,根據(jù)PRC1復(fù)合物組成成分不同,PRC1復(fù)合物可分為經(jīng)典和非經(jīng)典兩大類,其功能表現(xiàn)多種多樣。該課題組于2017年4月在《Cell Stem Cell》發(fā)表的文章中曾報(bào)道了非經(jīng)典多梳蛋白R(shí)YBP分別存在于PRC1復(fù)合物和含有多能性因子OCT4的兩種復(fù)合物中;RYBP通過PRC1依賴和非依賴兩種方式共同發(fā)揮作用進(jìn)而促進(jìn)體細(xì)胞重編程。 通過篩選影響干細(xì)胞向神經(jīng)前體細(xì)胞分化的表觀遺傳因子,該課題組發(fā)現(xiàn)PRC1復(fù)合物的非經(jīng)典亞基PCGF5在干細(xì)胞神經(jīng)分化過程中發(fā)揮重要作用。他們研究發(fā)現(xiàn)敲除PCGF5雖然不影響干細(xì)胞的干性維持和自我更新,但卻顯著抑制了胚胎干細(xì)胞向神經(jīng)前體細(xì)胞分化。在干細(xì)胞向神經(jīng)外胚層定向分化過程中,PCGF5可以通過RING1B依賴的泛素化負(fù)向調(diào)控SMAD2/TGF-β信號(hào)通路,而敲除PCGF5導(dǎo)致分化過程中SMAD2/TGF-β信號(hào)通路被激活,使干細(xì)胞向神經(jīng)前體細(xì)胞分化受到抑制。此外在干細(xì)胞神經(jīng)分化過程中,敲除PCGF5使組蛋白H2AK119ub1和H3K27me3修飾在神經(jīng)分化相關(guān)基因啟動(dòng)子區(qū)不能夠有效消減。而且在干細(xì)胞神經(jīng)分化過程中,PCGF5在全基因組的分布不僅與基因抑制相關(guān)的組蛋白修飾H2AK119ub1和H3K27me3共定位,更多的PCGF5結(jié)合在高表達(dá)的基因上,并與基因激活相關(guān)的組蛋白修飾H3K27ac和H3K4me3存在共定位。該研究進(jìn)一步揭示PCGF5可能具有激活干細(xì)胞向神經(jīng)前體細(xì)胞分化相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄的功能。 這一研究結(jié)果表明在神經(jīng)分化過程中,PCGF5一方面通過發(fā)揮PRC1復(fù)合物的功能抑制SMAD2/TGF-β信號(hào)通路,另一方面參與激活神經(jīng)分化相關(guān)基因,進(jìn)而調(diào)控干細(xì)胞向神經(jīng)前體細(xì)胞分化的進(jìn)程。該研究揭示了多梳蛋白PCGF5在胚胎干細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變過程中的重要功能,突出了多梳蛋白不僅僅在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控抑制中發(fā)揮重要的功能,也在特定的時(shí)空具有激活基因轉(zhuǎn)錄的功能,對(duì)于后續(xù)研究神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病發(fā)生過程中關(guān)鍵蛋白的調(diào)控作用和機(jī)制奠定了一定基礎(chǔ),并為闡明相關(guān)疾病發(fā)生的分子機(jī)制及發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)提供了思路。 姚明澤博士為該論文的**作者,姚紅杰研究員為論文的通訊作者。該研究是中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院姚紅杰課題組與香港中文大學(xué)的王華婷、孫昊課題組合作完成。該研究得到了來(lái)自中國(guó)科學(xué)院“器官重建與制造”戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省干細(xì)胞與組織工程重大科技專項(xiàng)等項(xiàng)目的資助。
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