结肠肿瘤干细胞巢研究—从潘氏细胞谈起

3.2 潘氏细胞在结肠癌中的作用

在结肠肿瘤恶性转变的过程中，随着肿瘤恶性程度的加大，必将伴随着正常细胞成分的减少和异常细胞成分的增多，其中以潘氏细胞或其对应的细胞为代表。尽管前述部分结肠腺瘤中存在相对较高的潘氏细胞，但其比例在结肠腺癌中则微乎其微。这一现象同样在笔者所在课题组得到证实(待发表)，我们发现即使在同一患者，其潘氏细胞数量在腺瘤和腺癌中也存在明显差别，在绝大多数结肠腺癌标本中，很少能发现潘氏细胞。而值得注意的是，健康者结肠中，对应潘氏细胞功能的是杯状细胞，此类细胞同时表达c-Kit(在动物模型中，潘氏细胞和杯状细胞均为c-Kit阳性细胞)。众所周知，c-Kit细胞信号通路是一类通过自分泌或旁分泌起作用，维持干细胞功能的关键细胞信号通路。在人结肠癌研究中发现，部分分化的肿瘤细胞能保护ALDH-1阳性的肿瘤干细胞免于伊立替康打击；在人结肠癌细胞株中，c-Kit的异常表达能使结肠癌细胞更多表现出抗凋亡和容易侵袭的特性；进一步研究显示，分化的、能表达c-Kit的肿瘤细胞对于维持肿瘤干细胞至关重要。以上研究提示，部分c-Kit阳性的细胞可能伴随人结肠肿瘤恶性转变始终，然而在此过程中，c-Kit阳性细胞可能同样经历了从正常细胞(如潘氏细胞、杯状细胞)到恶性细胞的转变，目前仍需进一步深入研究证实。

4 参与调控结肠肿瘤干细胞的细胞信号通路

Wnt、Notch和Heghog是调控正常干细胞的三大关键细胞信号通路，同时在肿瘤干细胞的研究中也具有十分关键的地位。在结肠肿瘤干细胞巢中，这些细胞信号通路介导了潘氏细胞和肿瘤干细胞之间的许多关键生命活动，是重要的治疗靶向。例如正常情况下，潘氏细胞能为邻近的干细胞提供Wnt3a信号，后者对于干细胞标记—Lgr-5的表达为必须条件；在结肠肿瘤中，Wnt3a能通过激活Wnt通路促进结肠癌细胞形成血管拟态、促进其上皮间质转化从而发生转移。而Wnt基因敲除容易导致APC基因缺失的小鼠腺瘤和人结肠癌中潘氏细胞基因的表达，间接提示此类细胞在结肠肿瘤发生发展中的潜在作用。此外，Notch通路同样对结肠癌干细胞具有关键调节作用，尽管在正常情况下潘氏细胞能提供Dll4配体激活Notch信号通路，在动物模型中c-Kit阳性细胞(包括潘氏细胞、杯状细胞)同样能通过提供Dll1、Dll4等配体激活Lgr-5阳性肠干细胞的Notch信号。然而，目前尚缺乏在人结肠癌中对此类细胞提供相应的配体或受体激活结肠癌干细胞Notch信号通路的直接证据。

5 总结

结肠肿瘤是实体瘤的典型代表，是开展肿瘤干细胞巢研究的理想模型之一，遗憾的是尽管肿瘤干细胞巢的存在已经得到证实，但多数研究仅停留在“观察”层面，对其“来龙去脉”的研究尚不足，其在肿瘤发生、发展和转移中的关键作用尚未得到重视。我们认为，鉴于肿瘤干细胞巢中不同的细胞成分在维持、保护、促进肿瘤干细胞的作用，相信未来临床针对肿瘤干细胞巢的治疗定能进一步提高疗效，而肿瘤研究“巢”时代的开启，必将为最终攻克肿瘤带来新的曙光。养细胞，就选Ausbian胎牛血清！

参考文献(略)