成功的免疫檢查點(diǎn)療法廣泛地重塑腫瘤微環(huán)境

如今，免疫檢查點(diǎn)療法徹底改變了臨床治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的方式，而且自2011年**被批準(zhǔn)以來(lái)，它們給那些預(yù)后非常差（平均生存期低于一年）的和具有很少治療方法的患者帶來(lái)了新的希望。即便黑色素瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制具有較高的反應(yīng)率：大約40％的患者對(duì)PD-1免疫檢查點(diǎn)療法作出反應(yīng)，但是大多數(shù)患者要么沒(méi)有作出反應(yīng)，要么在治療后會(huì)復(fù)發(fā)。

之前針對(duì)腫瘤對(duì)PD-1或其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑作出反應(yīng)的研究主要集中在腫瘤相關(guān)因子，包括腫瘤中的突變數(shù)量、PD-L1（一種與受體PD-1結(jié)合的配體）水平、CD8 T細(xì)胞豐度和炎性基因表達(dá)。在治療開(kāi)始前或治療后不久，檢測(cè)這些腫瘤相關(guān)因子，但是它們具有有限的預(yù)測(cè)患者治療結(jié)果的能力。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員通過(guò)對(duì)利用免疫檢查點(diǎn)療法成功治療的荷瘤小鼠進(jìn)行高維分析，發(fā)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)療法誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)部的骨髓細(xì)胞和淋巴細(xì)胞發(fā)生變化，腫瘤相關(guān)的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出復(fù)雜的細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)的表型，此外，不同的細(xì)胞因子作用于腫瘤浸潤(rùn)性的單核細(xì)胞，從而驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞極化（macrophage polarization），即成熟的巨噬細(xì)胞在各種因素誘導(dǎo)下表現(xiàn)出表型和功能分化。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年11月1日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“High-Dimensional Analysis Delineates Myeloid and Lymphoid Compartment Remodeling during Successful Immune-Checkpoint Cancer Therapy”。論文通信作者為華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Robert D. Schreiber和Maxim N. Artyomov。

盡管當(dāng)前的免疫檢查點(diǎn)療法主要靶向淋巴細(xì)胞（比如T細(xì)胞），但是它與腫瘤微環(huán)境的更廣泛重塑有關(guān)。在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員確定了來(lái)自腫瘤無(wú)限制生長(zhǎng)的或者接受有效的免疫檢查點(diǎn)療法治療的同品系小鼠的腫瘤樣品中的所有造血細(xì)胞的差異。通過(guò)利用單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNAseq）進(jìn)行無(wú)偏見(jiàn)的評(píng)估和利用大量細(xì)胞計(jì)數(shù)法（mass cytometry, CyTOF）縱向評(píng)估腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞中的蛋白表達(dá)，他們揭示出腫瘤內(nèi)部的淋巴細(xì)胞和骨髓細(xì)胞發(fā)生顯著的重塑。

令人吃驚的是，這些研究人員觀察到多個(gè)單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞亞群。這些細(xì)胞亞群可通過(guò)標(biāo)志物CD206、CX3CR1、CD1d和iNOS加以區(qū)分，并且在免疫檢查點(diǎn)療法治療期間，隨著時(shí)間的推移，它們以一種部分依賴于干擾素IFNγ的方式發(fā)生變化。

基于這些數(shù)據(jù)，這些研究人員提出一個(gè)假設(shè)：這種巨噬細(xì)胞極化/活化是由于免疫檢查點(diǎn)療法對(duì)進(jìn)入腫瘤中的循環(huán)單核細(xì)胞和早期巨噬細(xì)胞的影響，而不是由于免疫檢查點(diǎn)療法對(duì)預(yù)極化的成熟的腫瘤內(nèi)巨噬細(xì)胞的影響。