科學(xué)家發(fā)現(xiàn)介導(dǎo)癌細(xì)胞關(guān)鍵生命活動(dòng)的蛋白質(zhì)

蛋白質(zhì)是生命的組成部分——在細(xì)胞內(nèi)，蛋白質(zhì)結(jié)合成大型的大分子復(fù)合物，即蛋白質(zhì)的聯(lián)合體，它們相互協(xié)作以完成特定的功能。大量的癌癥研究集中在尋找這些蛋白質(zhì)復(fù)合物的抑制劑。像mTOR和ATR這樣的激酶，以及像端粒酶這樣在腫瘤中過(guò)度表達(dá)的酶，都屬于這類(lèi)復(fù)合物。

有一些蛋白質(zhì)(稱(chēng)為伴侶蛋白和共同伴侶蛋白)的功能是在細(xì)胞內(nèi)構(gòu)建這些蛋白質(zhì)復(fù)合物，而抑制這種組裝過(guò)程正在作為一種抗癌策略被研究。我們可以把激酶和酶，如mTOR, ATR或端粒酶比作正在建設(shè)中的建筑，而伴侶蛋白(如HSP90)和共同伴侶蛋白(如R2TP)就是建設(shè)的機(jī)器。

目前的證據(jù)表明，靶向RUVBL1-RUVBL2具有治療癌癥的潛力。RUVBL1-RUVBL2是伴隨R2TP的能量引擎。這使得西班牙國(guó)家癌癥研究中心(CNIO) DNA損傷反應(yīng)研究小組的研究人員使用強(qiáng)大的冷凍電子顯微鏡工具來(lái)確定調(diào)控RUVBL1和RUVBL2的機(jī)制，這項(xiàng)研究發(fā)表在《Science Advances》雜志上。

如前所述，DNA損傷反應(yīng)中的大分子復(fù)合物研究小組采用低溫電子顯微鏡測(cè)定了R2TP的高分辨率結(jié)構(gòu)。在這項(xiàng)研究中，CNIO的研究人員觀察了細(xì)胞是如何設(shè)計(jì)R2TP使伴侶蛋白HSP90與它所作用的蛋白接觸的。R2TP復(fù)合物有一個(gè)能量引擎，一個(gè)由ATP酶RUVBL1和RUVBL2組成的環(huán)，可以利用ATP水解釋放的能量生成ADP。在這個(gè)能量產(chǎn)生機(jī)制中，ATP酶捕獲細(xì)胞內(nèi)的ATP，并不斷釋放ADP作為廢物和能量。

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在RUVBL1和RUVBL2形成的環(huán)中，ATP結(jié)合位點(diǎn)的通路被完全阻斷，ATP或ADP滯留在環(huán)內(nèi)，從而阻礙了能量的交換和電機(jī)的工作。問(wèn)題是，如何利用組裝蛋白質(zhì)復(fù)合物所需的能量?

通過(guò)在低溫電子顯微鏡下觀察R2TP系統(tǒng)，研究人員找到了答案:“我們?cè)赗UVBL2中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)區(qū)域，它作為一個(gè)控制ATP和ADP進(jìn)入蛋白質(zhì)的通道;這個(gè)過(guò)程需要使用ATP提供的能量。調(diào)節(jié)這個(gè)門(mén)的開(kāi)啟的關(guān)鍵是ATPase RUVBL2和mTOR組裝所需的R2TP組件之間的相互作用。”

研究蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和動(dòng)力學(xué)，也就是理解蛋白質(zhì)之間的相互作用是生物功能所必需的，一直是非常具有挑戰(zhàn)性的，無(wú)論是實(shí)驗(yàn)觀察還是計(jì)算方法。然而，利用低溫電子顯微鏡研究蛋白質(zhì)和大分子復(fù)合物是CNIO結(jié)構(gòu)生物學(xué)項(xiàng)目的重點(diǎn)之一，正如幾個(gè)月前在《Nature》雜志上提到的那樣，它正在徹底改變我們觀察和理解蛋白質(zhì)如何工作的方式。

全面了解決定大分子復(fù)合物如何構(gòu)建的過(guò)程，有助于發(fā)現(xiàn)基于抑制蛋白組裝的新型癌癥治療策略。幾項(xiàng)研究表明，抑制RUVBL1-RUVBL2 ATP酶在癌癥治療中具有治療潛力。

最近由CNIO的Llorca領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)與英國(guó)蘇塞克斯大學(xué)的Laurence H. Pearl團(tuán)隊(duì)合作進(jìn)行的這項(xiàng)發(fā)表在《Science Advances》雜志上的研究，將有助于加速這一領(lǐng)域的進(jìn)展。