我國科學(xué)家揭示尿苷二磷酸葡萄糖抑制肺癌轉(zhuǎn)移

尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-glucose, UDP-葡萄糖）是糖醛酸途徑（uronic acid pathway）中的一種代謝中間物。在一項新的研究中，來自中國科學(xué)院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所、中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所、中國科學(xué)院上海藥物研究所、溫州醫(yī)科大學(xué)附屬**醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)和廣州大學(xué)的研究人員報道了UDP-葡萄糖的一種新功能：它通過加快SNAI1 mRNA降解來抑制肺癌轉(zhuǎn)移。相關(guān)研究結(jié)果于2019年6月26日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“UDP-glucose accelerates SNAI1 mRNA decay and impairs lung cancer metastasis”。論文通訊作者為中國科學(xué)院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所的楊巍維（Weiwei Yang）和中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所的李國輝（Guohui Li）。

這一發(fā)現(xiàn)非常重要，這是因為肺癌是中國乃至世界的頭號癌癥殺手，而且據(jù)估計，癌癥轉(zhuǎn)移導(dǎo)致95％的癌癥死亡。僅肺癌就在中國每年造成60多萬人死亡。

原發(fā)性惡性腫瘤通常可以通過外科手術(shù)、放療和化療等傳統(tǒng)療法加以有效治療。然而，在大多數(shù)情況下，傳統(tǒng)療法對轉(zhuǎn)移性腫瘤的作用有限。因此，了解腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機制有助于提供用于早期檢測腫瘤轉(zhuǎn)移的生物標志物和用于干預(yù)腫瘤轉(zhuǎn)移的新策略，從而為患者提供更好的預(yù)后。

代謝失調(diào)是癌癥的標志。癌基因和腫瘤抑制基因發(fā)生的突變導(dǎo)致影響腫瘤細胞代謝的多種細胞內(nèi)信號通路發(fā)生變化。這種獨特的生化微環(huán)境進一步影響腫瘤細胞的代謝表型，從而影響腫瘤進展、對治療的反應(yīng)和患者治療結(jié)果。這項新的研究揭示了UDP-葡萄糖在抑制腫瘤轉(zhuǎn)移中的獨特功能，提出了代謝物調(diào)節(jié)的蛋白功能的新模型，并建立了代謝與RNA穩(wěn)定性之間的新關(guān)聯(lián)性。

具體而言，這些研究人員證實在表皮生長因子受體（EGFR）受到激活后，尿苷二磷酸葡萄糖脫氫酶（UGDH）在473位點的酪氨酸（Y）上發(fā)生磷酸化。UGDH是糖醛酸途徑中的限速酶。它催化UDP-葡萄糖產(chǎn)生UDP-葡萄糖醛酸并參與糖胺聚糖的生物合成。

磷酸化的UGDH與HuR結(jié)合并將UDP-葡萄糖轉(zhuǎn)化為UDP-葡糖醛酸，這會減弱UDP-葡萄糖介導(dǎo)的對HuR與SNAI1 mRNA結(jié)合的抑制，從而增強SNAI1 mRNA穩(wěn)定性。增加的Snail（由SNAI1編碼）表達接著啟動腫瘤細胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition, EMT），因而促進腫瘤細胞遷移和肺癌轉(zhuǎn)移。

此外，這些研究人員發(fā)現(xiàn)，較低的UDP-葡萄糖水平與肺癌的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)密切相關(guān)。他們觀察到轉(zhuǎn)移性腫瘤中的UDP-葡萄糖水平遠低于原發(fā)性腫瘤。遠處轉(zhuǎn)移患者的UDP-葡萄糖水平遠低于無遠處轉(zhuǎn)移的患者，而且腫瘤組織中UGDH Y473磷酸化水平高的患者轉(zhuǎn)移率較高，預(yù)后較差。