新的脂質(zhì)信號(hào)靶點(diǎn)可能改善T細(xì)胞免疫治療

免疫系統(tǒng)監(jiān)視我們的身體，尋找不屬于我們的東西，如細(xì)菌和病毒。雖然癌細(xì)胞是不正常的細(xì)胞，經(jīng)歷不受控制的細(xì)胞生長，但它們善于逃避免疫系統(tǒng)的檢測。T細(xì)胞免疫療法使用人體自身的T細(xì)胞，但對其進(jìn)行重新編程，使其針對癌細(xì)胞。目前認(rèn)為三個(gè)不同的信號(hào)通路對調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能至關(guān)重要：細(xì)胞因子白介素15（interleukin-15，IL-15)促進(jìn)產(chǎn)生中央記憶型T細(xì)胞(memory-like T cell，Tcm)，能夠殺死多余的細(xì)胞；轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor beta，TGF-β)將T細(xì)胞分化成T調(diào)節(jié)細(xì)胞亞群；過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，為T細(xì)胞提供能量。然而，這些途徑?jīng)Q定T細(xì)胞功能的機(jī)制尚不清楚。

南卡羅萊納醫(yī)科大學(xué)(Medical University of South Carolina，MUSC)的兩個(gè)合作研究小組在癌癥生物學(xué)和癌癥免疫學(xué)的背景下研究脂質(zhì)信號(hào)，他們最近發(fā)表的研究成果表明，這三個(gè)看似不相干的途徑是相互關(guān)聯(lián)的。兩組科學(xué)家合作研究了鞘氨醇激酶1 (sphingosine kinase 1，SphK1)產(chǎn)生的脂質(zhì)1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate，S1P)在調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化中的作用。他們的研究結(jié)果于近日發(fā)表在《Cell Reports》上。研究結(jié)果顯示，T細(xì)胞中SphK1的缺失以及由此導(dǎo)致的S1P水平下降，促進(jìn)了Tcm表型的維持，并抑制了它們向Treg分化。最終，這個(gè)信號(hào)通路改善了T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫治療的療效。

"關(guān)于SphK1在腫瘤中的作用，我們已經(jīng)知道了很多信息，但是關(guān)于SphK1如何調(diào)控T細(xì)胞功能，我們知之甚少，"副教授Shikhar Mehrotra博士說，他是霍林斯癌癥中心(HCC)研究員、該研究聯(lián)合通訊作者、MUSC細(xì)胞治療單位的副主任。

為了評估SphK1對T細(xì)胞的影響，研究人員通過基因和化學(xué)藥物抑制SphK1的功能。他們發(fā)現(xiàn)，抑制SphK1，從而降低S1P水平，導(dǎo)致Tcm表型，減少腫瘤大小和降低臨床前癌癥模型的死亡率。

"當(dāng)我們抑制由SphK1產(chǎn)生的S1P時(shí)，我們可以使這些T細(xì)胞更活躍地殺死腫瘤，"Besim Ogretmen博士說。"我認(rèn)為這是**次發(fā)現(xiàn)體內(nèi)的脂質(zhì)信號(hào)可以在調(diào)節(jié)T細(xì)胞對抗癌細(xì)胞的功能中發(fā)揮重要作用。"

接下來他們研究了SphK1如何影響T細(xì)胞表型的機(jī)制。S1P水平的缺失增加了一種轉(zhuǎn)錄因子的活性，這種轉(zhuǎn)錄因子可以激活與記憶表型相關(guān)的基因。此外，S1P缺失降低了PPARγ的活性，產(chǎn)生了兩個(gè)后果：PPARγ活性降低阻止T細(xì)胞分化成Treg亞群；PPARγ活性降低導(dǎo)致用于產(chǎn)生能量的脂質(zhì)利用率的增加。總的來說，S1P缺失的多重影響導(dǎo)致了Tcm表型T細(xì)胞的形成。

"這是一種上游分子，以許多不同的方式調(diào)節(jié)T細(xì)胞，"Mehrotra說。

這些分子細(xì)節(jié)解釋了之前已知的T細(xì)胞調(diào)節(jié)的不同影響。IL-15通過抑制SphK1和S1P導(dǎo)致Tcm表型；相反，TGF-β推動(dòng)細(xì)胞激活SphK1 Treg表型。此外，這些不同的通路相互影響，錯(cuò)綜復(fù)雜地控制T細(xì)胞的命運(yùn)。

Mehrotra說："一切都必須保持平衡，直到感染增加了免疫反應(yīng)過度活躍時(shí)的信號(hào)。然后Tregs需要耐受我們的免疫系統(tǒng)，并防止自身免疫。然而，為了對抗癌細(xì)胞，我們需要打破這種耐受性，因?yàn)槲覀冃枰猅細(xì)胞變得異?；钴S。"

常見的癌癥治療通常以化療為中心，化療不僅能殺死癌細(xì)胞，還能殺死免疫細(xì)胞。以SphK1為靶點(diǎn)可以使免疫細(xì)胞粘附在周圍，瞄準(zhǔn)并殺死癌細(xì)胞。此外，Mehrotra和Ogretmen已經(jīng)證明，在臨床前模型中，使用一種名為PD1的藥物與抑制SphK1的化合物混合使用，可以提高治療效果。

"體內(nèi)的癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間有很多交流，"Ogretmen說。"我們還沒有真正理解這種交流，也不知道癌細(xì)胞是否向T細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，增加它們的S1P水平，使它們變得更不活躍。"

有趣的是，癌細(xì)胞中的S1P水平很高，這使得它們能夠更好地存活。這也可能影響T細(xì)胞靶向癌細(xì)胞的能力。這項(xiàng)新研究表明，S1P的缺失可能有兩種作用，一種是抑制癌細(xì)胞存活，另一種是促進(jìn)T細(xì)胞活性。

"這為進(jìn)一步的研究開辟了許多有趣的領(lǐng)域，"Mehrotra說。"現(xiàn)在我們知道，僅僅通過調(diào)節(jié)S1P的內(nèi)在水平，就可以產(chǎn)生不同表型的T細(xì)胞。"

"關(guān)鍵是理解這種途徑如何調(diào)控T細(xì)胞功能和分化的機(jī)制，"Ogretmen補(bǔ)充說。

這項(xiàng)工作為通過抑制S1P的積累來校準(zhǔn)T細(xì)胞免疫治療癌癥鋪平了道路。未來的工作將致力于在幾個(gè)臨床前癌癥模型中驗(yàn)證這一途徑。雖然不同的模型系統(tǒng)之間的作用機(jī)制不應(yīng)該發(fā)生變化，但這是將該療法引入臨床的重要下一步。此外，Mehrotra和Ogretmen認(rèn)為這一途徑有可能調(diào)節(jié)自身免疫性疾病，如多發(fā)性硬化癥、狼瘡和結(jié)腸炎。