关键蛋白的进化学见解有助于开发治疗囊性纤维化的方法

根据最近在《Developmental Cell》杂志上发表的一项研究，大约在4.5亿年前，在一种生活在海底的名叫“海鳗”的鱼类中存在最古老的离子通道蛋白同源分子，而它在人类中的同源蛋白“CFTR”在囊性纤维化患者中存在缺陷。

事实上，这种存在于海鳗中的离子通道蛋白分子与脊椎动物同源蛋白“CFTR”之间仍存在许多差异，一方面反映了转运蛋白向专门的氯离子/碳酸氢根离子通道的过渡痕迹。另一方面则可能反映了该鱼类当时生活的特定环境。

该研究的作者之一，来自阿拉巴马大学伯明翰分校的Amit Gaggar说：“这项研究**表明，CFTR作为一种离子通道的基本功能要早于脊椎动物的分化。重要的是，这些数据提供了一个独特的平台，可增强我们对脊椎动物系统发育的了解。”

CFTR属于被称为”ATP binding cassette（ABC）”的一类古老的转运蛋白家族。其成员通过跨膜结构转运多种分子，从而在基本的细胞功能中发挥核心作用。 CFTR本身并不是转运蛋白，而是作为覆盖在包括肺和肠在内的各种器官的上皮细胞中的氯离子通道而存在。 “已发现的成千上万的ABC转运蛋白中，CFTR是**已知具有离子通道活性的转运蛋白，”来自Emory大学的资深作者Nael McCarty说。 “了解CFTR的氯离子通道功能是如何从转运蛋白功能演变而来的，这一直是一个长期存在的问题。”

CFTR直系同源物此前已在多种哺乳动物及前体物种中被发现，其中包括两栖动物和鱼类等。迄今为止，经过验证的最古老的CFTR直系同源物来自于“dogfish shark”，起源于大约1.5亿年前，该同源分子保留了与哺乳动物蛋白质相似的结构和功能特征。作者称：“我们认为，鉴定出结构或功能改变的早期CFTR直系同源物将为通道活性的演变提供关键见解。”因此，我们试图将CFTR谱系追溯到无颚脊椎动物和有颚脊椎动物之间的分裂时期，并成功地从无颚脊椎动物海鳗中克隆和鉴定了CFTR直系同源物。”

研究人员发现，海鳗CFTR与所有其他已知直系同源物的氨基酸序列并不相同。例如，人CFTR中508位是苯丙氨酸（大多数囊性纤维化患者存在该氨基酸的突变），而海鳗中则为亮氨酸。 “这一结果表明，亮氨酸取代苯丙氨酸是海鳗特有的适应性演化，这一替换可能为其在淡水中的生存提供特殊优势。”

此外，两种蛋白的通道功能属性也不同。与人类直系同源物相比，海鳗CFTR作为通道蛋白的各项理化性质均存在较大差异。作者认为， 海鳗CFTR明显偏离了有颚脊椎动物CFTR中观察到的相对较高的氨基酸同一性和同源性，这暗示了其不依赖于阴离子转运的功能。

与肾脏和腮组织相比，海鳗肠道组织中的CFTR含量最高。该结果表明CFTR可能在海鳗的胃肠道中高度表达，但是在进化后期逐渐转向在其他器官中表达。

总体而言，该研究揭示了CFTR分子的复杂性从无颚脊椎动物到有颚脊椎动物都在增加。海鳗CFTR的鉴定为远古时期ABC转运蛋白和人类直系同源物之间提供了关键的联系。 “尽管不可能知道这些选择压力是什么，但一个主要的可能因素是，从无颚鱼类到有颚脊椎动物的进化代表了物种遗传复杂性的巨大扩展，” Gaggar说。“这种复杂性为生物体内存在有效且离散的阳离子/阴离子通道提供了需求。”

最后，对该通道的研究可能对囊性纤维化有临床意义。在未来的研究中，作者将研究CFTR在海鳗中的作用，并结合生物信息学工具与功能性实验，以追踪进化导致的CFTR通道功能得到改善的机制。此外，他们还将研究调节CFTR的细胞信号通路和小分子疗法，包括正在开发的用于囊性纤维化患者的潜在药物。