胰腺癌耐药性和预后不良相关因素被发现，干细胞培养助力科研 - 威正翔禹

干细胞研究为治疗多种疾病提供了可能。干细胞培养基，是干细胞常用的体外培养物质，为干细胞提供营养与支持。

胰腺导管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma, Pancreatic cancer, PDAC)是一种高致死率的疾病，临床疗效差。目前，胰腺癌是癌症相关死亡的第三大原因，5年生存率仅为12%，预计到20301年将成为美国的第二大原因。

死亡率通常由典型的晚期诊断、早期转移和对常规和靶向治疗的耐药性所驱动。因此，理解支持治疗耐药细胞生长的分子程序仍然是开发胰腺癌治疗新策略的关键点。已有的研究表明，肿瘤细胞的异质性导致了对常规药物的不同反应，从而导致了治疗耐药。尤其是，具有干细胞特征的亚群高度富集治疗耐药性。

在发育过程中，这些细胞的未分化状态在很大程度上是由表观基因组变化而不是基因组变化驱动的。但是，这些表观遗传变化是如何被调节的，以及这些调节程序是如何随着癌症细胞在疾病进展过程中建立而变化的，仍然相对未知。鉴于这些侵袭性细胞对表观遗传调控的依赖，识别染色质水平的驱动因素以及它们支持癌症干细胞状态的机制是更好地理解治疗耐药性的关键。

Smarcd3编码SWI/SNF的Baf60c亚基，SWI/SNF是一种核小体重塑复合物，协调状态特异性增强子，是发育过程中干细胞功能所必需的。这个模块化的复合体有许多可变的组成，使得通过**的SWI/SNF程序集可以执行单元特定状态的程序。尽管有限数量的研究已经确定了SWI/SNF在体内的癌症干细胞功能，但研究人员才刚刚开始了解SWI/SNF亚基是如何支持干细胞命运的，以及这些染色质重塑因子控制癌症核心功能程序的机制。

此外，随着新兴研究揭示了SWI/SNF亚基在癌症中的高度上下文特异性作用，确定SWI/SNF依赖性如何在组织和疾病阶段中变化，可能会使适当的表观遗传治疗设计成为可能。随着靶向这些蛋白技术的进步，在癌症中鉴定具有茎特异性功能的SWI/SNF亚基可能对癌症治疗产生深远影响。

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近日，研究人员发现Smarcd3在小鼠胰腺肿瘤的干细胞部分上调，并在人类胰腺肿瘤中进一步扩增和富集。相关研究发表在《Nature Communications》上，文章标题为：“Smarcd3 is an epigenetic modulator of the metabolic landscape in pancreatic ductal adenocarcinoma”。

在功能上，科研人员使用不同的阶段特异性条件遗传模型来表明，Smarcd3缺失特异性地影响已建立的肿瘤生长，与化疗协同以提高肿瘤建立后的生存率。与此一致的是，SMARCD3是患者来源的肿瘤在体外和体内繁殖所必需的。

综合的ChIP-seq和RNA-seq分析表明，Smarcd3敲低驱动SWI/SNF结合的整体损失以及FOXA1共结合的活性增强子组蛋白乙酰化，下调了与脂质稳态相关的基因网络。Smarcd3的缺失使体内脂肪酸代谢变钝，将Smarcd3定位为脂肪酸代谢的表观遗传调节因子，该程序与干细胞信号、治疗耐药性和癌症的不良预后有关。总的来说，这些数据确定SMARCD3是一个SWI/SNF亚基，是侵袭性癌症干细胞生长所必需的，并通过调节胰腺癌的代谢格局发挥其影响。

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