阐释Th17细胞促进费城染色体阳性急性白血病进展新机制及干预新策略

2024年1月3日，中国医学科学院药物研究所、天然药物及核药基础与新药创制全国重点实验室崔冰研究员团队与中国医学科学院医药生物技术研究所李珂研究员团队、中国医学科学院血液学研究所姜尔烈主任团队合作，在国际期刊Nature Communications （《自然通讯》）在线发表题为“Targeting IL-17A enhances imatinib efficacy in Philadelphia chromosome-positive B-cell acute lymphoblastic leukemia”（靶向IL-17A增敏依马替尼对费城染色体阳性急性B淋巴细胞白血病的疗效）的研究论文。该成果为急性淋巴细胞白血病的干预提供新策略。

费城染色体阳性急性B淋巴细胞白血病（Ph⁺ B-ALL）是成人中最常见的急性白血病类型之一，约占成人急性白血病的20%-30%。随着酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的发现及异体移植、化疗、免疫疗法的出现，使得B-ALL疾病的治疗水平得到明显的提升。然而，临床上仍有一部分Ph⁺B-ALL患者出现预后较差，容易复发和耐药。研究表明，白血病骨髓等微环境在介导血液系统恶性肿瘤的发病和耐药中发挥重要作用。通过形成免疫抑制性微环境、分泌细胞因子等来维持白血病细胞的增殖、化疗耐药和疾病进展。

该研究团队首先检测正常人骨髓样本和Ph⁺B-ALL骨髓样本中Th17细胞的比例，发现Th17细胞的比例在Ph⁺B-ALL病人样本中呈现高表达，并且Th17细胞分泌的白介素17A因子（IL-17A）在Ph⁺B-ALL病人血清中也明显升高。随后在自发B-ALL的转基因小鼠（BCR-ABL^tTA）模型上也得到类似结果。IL-17A能够促进B-ALL细胞的增殖，给予IL-17A能够明显加速白血病疾病进程，而敲除IL-17A或者使用抗IL-17A中和抗体能够明显抑制B-ALL疾病进程。进一步研究发现，IL-17A通过激活BCR-ABL、JAK/STAT和NF/KB信号通路来维持B-ALL细胞的增殖和CXCL16因子的分泌。而白血病细胞分泌的CXCL16因子能够进一步促进Th17细胞募集到白血病微环境，Th17细胞与白血病细胞Niche的形成在介导B-ALL疾病发生发展中发挥重要作用。使用抗IL-17A或抗CXCL16中和性抗体能够破坏白血病骨髓等部位干性微环境的形成，进而抑制Ph⁺ B-ALL的疾病进展。本研究揭示了IL-17A或CXCL16作为干预Ph⁺ B-ALL潜在治疗靶点，验证了抗IL-17A或抗CXCL16抗体联合伊马替尼的抗Ph⁺ B-ALL治疗效果，为Ph⁺ B-ALL的治疗提供新思路和干预新策略。

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