抑制JAK1和JAK2蛋白可改善罕见的炎症性疾病

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)是一种罕见的侵袭性炎症综合征，死亡率高达40%。St. Jude儿童研究医院的科学家们已经证明，在HLH模型中，一种抑制两种主要炎症信号蛋白的药物比单独抑制任何一种蛋白的药物效果更好。药物ruxolitinib抑制炎症相关信号蛋白Janus Kinase 1 (JAK1)和JAK2，优于其他仅抑制JAK1或JAK2的药物。研究结果发表在今天的《血液》杂志上。

“我们发现ruxolitinib是一种安全的，可能比目前的治疗标准更有效的治疗HLH，”通讯作者Kim Nichols医学博士说。

HLH表现为严重和危险的过度炎症。病人的免疫系统会过度产生强大的免疫信号分子——细胞因子。这些细胞因子进一步驱动免疫反应，导致持续的细胞增殖和过度激活的正反馈循环。一种常见的细胞因子，干扰素- γ，是众所周知的利用JAK1信号引起HLH的高炎症。

除JAK1外，ruxolitinib还抑制JAK2。抑制两者可能会导致危险的血细胞计数降低，其特征是红细胞、白细胞和血小板水平降低。缺乏这些细胞分别会使患者面临贫血、感染和大出血的危险。圣犹达研究小组测试了三种不同的药物，以观察单独抑制JAK1、单独抑制JAK2或同时抑制JAK2是否能提高小鼠模型的存活率。

Nichols说:“我们发现，要有效地治疗我们的HLH模型，你需要抑制JAK1和jak2。”“这很重要，因为靶向JAK2有一些潜在的副作用。然而，我们的结果进一步支持了我们对双重抑制剂ruxolitinib的持续努力。”

用ruxolitinib暂停一对有问题的jak效果**

研究人员调查了两种模型，一种代表遗传性HLH，通常影响婴儿和幼儿，另一种代表非遗传性疾病，影响老年人。研究结果显示，在这三种药物中，鲁索利替尼在两种模型系统中都能**程度地提高生存率。此外，问题细胞因子的产生在使用ruxolitinib的小鼠中减少最多。虽然ruxolitinib在两种模型中都有良好的效果，但jak1特异性抑制剂仅能提高非遗传性疾病的生存率。JAK2抑制剂在两种模型中均未显著提高生存率。

Nichols说:“选择性JAK1抑制在两种HLH模型中都有一定程度的作用，但不如ruxolitinib好。”值得注意的是，尽管ruxolitinib也抑制JAK2，但它并没有降低血液计数，这似乎是确保最有效治疗效果的关键。

为了了解这些发现背后的机制，Nichols和她的团队使用ruxolinib或选择性JAK1或JAK2抑制剂治疗后从遗传性HLH模型获得的免疫细胞进行RNA测序。他们观察到ruxolitinib对基因表达的影响**，导致通常调节细胞增殖、代谢和促炎信号通路的基因表达显著降低。

鉴于这些新的数据，ruxolitinib的证据是这样的，它支持正在进行的临床试验。

鲁索利替尼进入临床试验

在ruxolitinib之前，HLH的标准治疗包括化疗药物依托泊苷的治疗。依托泊苷，特别是对儿科患者，可能有许多不良的长期影响。Ruxolitinib已经被批准用于另一种疾病，并在小鼠和人类中证明了安全性。作为一种更有针对性的药物，它可以避免化疗带来的全身效应。

“这是我近十年来的**目标，”尼科尔斯说。“为了找到一种更好的治疗方法，你不必为患有HLH的儿童使用潜在破坏性的化疗药物。这些孩子没有得癌症。”

圣犹达目前正在患者身上测试ruxolitinib。Nichols说:“我们目前正在招募患者参加一项正在进行的临床试验，使用ruxolitinib和类固醇地塞米松治疗HLH。”在这项试验中，依托泊苷仅用于对鲁索利尼和地塞米松反应不足的病情最严重的儿童。HLHRUXO是一项旨在观察这种双重抑制方法在治疗患者方面的有效性的试验。”

新诊断、复发或难治性HLH患者可以在St. Jude HLHRUXO: Ruxolitinib Therapy for HLH网页上了解更多关于正在进行的临床试验的信息，包括入组和联系信息。

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