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研究揭示SOD1病理突變體H46R和G85R纖維激活細(xì)胞鐵死亡并誘發(fā)家族遺傳型ALS新機(jī)制

2024-11-07 16:00

11月1日,Science子刊Science Advances在線發(fā)表武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、武漢大學(xué)泰康生命醫(yī)學(xué)中心梁毅教授課題組的最新研究成果。論文題為“Amyloid fibril structures and ferroptosis activation induced by ALS-causing SOD1 mutations”(《ALS致病蛋白質(zhì)SOD1突變誘導(dǎo)的淀粉樣纖維結(jié)構(gòu)和鐵死亡激活機(jī)制》)。武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后王利強(qiáng)、中國科學(xué)院生物與化學(xué)交叉研究中心博士研究生馬燁陽和武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院2023級博士研究生張沐雅為論文的共同**作者,梁毅教授和中國科學(xué)院生物與化學(xué)交叉研究中心劉聰教授為通訊作者。

該研究**在原子水平上解析了銅鋅超氧化物歧化酶(SOD1)病理突變體H46R和G85R淀粉樣纖維的高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)(3.11 ?和2.97 ?),揭示了H46R和G85R淀粉樣纖維對神經(jīng)細(xì)胞鐵死亡激活調(diào)控并誘發(fā)家族遺傳型肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)新機(jī)制,為發(fā)展新的針對SOD1突變體纖維的ALS治療藥物奠定了基礎(chǔ)。此外,通過激光共聚焦顯微和免疫印跡等方法,該研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn),與野生型SOD1纖維相比,這些突變體纖維具有更強(qiáng)的誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)源SOD1聚集和線粒體功能紊亂的能力,顯著激活受谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)調(diào)節(jié)的神經(jīng)細(xì)胞鐵死亡。

該研究**揭示了H46R纖維、G85R纖維和野生型SOD1纖維之間的結(jié)構(gòu)差異,在原子水平上揭示了SOD1病理突變體H46R和G85R淀粉樣纖維激活細(xì)胞鐵死亡的機(jī)制,證明金屬離子結(jié)合區(qū)域的兩種病理突變都能夠破壞SOD1纖維中重要的相互作用(例如鹽橋),使得這些病理突變體纖維結(jié)構(gòu)形成了彼此類似但又完全不同于野生型SOD1纖維的構(gòu)象,突顯了具有相似功能的SOD1病理突變體可能表現(xiàn)出相似的纖維結(jié)構(gòu)的重要性,并使得發(fā)展新的針對SOD1突變體纖維及其激活的鐵死亡的ALS治療藥物成為可能,具有重要的科學(xué)意義。

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