一種新的精氨酸去甲基化酶

精氨酸甲基化修飾是一種廣泛存在的蛋白翻譯后修飾形式，在諸如基因轉(zhuǎn)錄、RNA生物合成和代謝調(diào)控等多種的生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。精氨酸甲基化分為單甲基化、對(duì)稱二甲基化、非對(duì)稱二甲基化三種類(lèi)型。精氨酸甲基化被認(rèn)為是可逆動(dòng)態(tài)的化學(xué)修飾。人們對(duì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（催化底物蛋白發(fā)生精氨酸甲基化修飾）的研究較為深入，目前已經(jīng)鑒定了9種轉(zhuǎn)移酶。相比之下，對(duì)于精氨酸去甲基化酶的研究非常缺乏。JMJD1B是目前**一個(gè)在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行表征的精氨酸去甲基化酶，能夠同時(shí)去除H3K9me3（賴氨酸三甲基化）和H4R3me2s（精氨酸對(duì)稱二甲基化）進(jìn)而調(diào)控下游基因的表達(dá)。然而，去除精氨酸非對(duì)稱二甲基化的酶尚未見(jiàn)報(bào)道。

2024年11月26日，浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院易文課題組聯(lián)合轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)院李學(xué)坤課題組在Nature Communications雜志上在線發(fā)表了題目為“Mina53 demethylates histone H4 arginine 3 asymmetric dimethylation to regulate neural stem/progenitor cell identity”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)了蛋白Mina53具有精氨酸去甲基化酶活性，能在體外和體內(nèi)對(duì)組蛋白H4R3me2a（非對(duì)稱二甲基化）進(jìn)行去除，并在小鼠模型中研究了Mina53的精氨酸去甲基化酶活性對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞增殖和分化的影響。

研究人員首先合成含有光交聯(lián)基團(tuán)的H4R3me2a多肽，以其作為探針，通過(guò)光交聯(lián)并結(jié)合質(zhì)譜定量組學(xué)手段，發(fā)現(xiàn)了一系列能夠識(shí)別H4R3me2a的互作蛋白，進(jìn)一步通過(guò)生物信息學(xué)分析，篩選到Mina53蛋白（圖1c）。研究人員在體外進(jìn)一步驗(yàn)證了Mina53與H4R3me2a多肽以及全長(zhǎng)H4組蛋白的結(jié)合。

接下來(lái)，研究人員運(yùn)用體外生化實(shí)驗(yàn)結(jié)合質(zhì)譜分析的方法進(jìn)一步驗(yàn)證了Mina53對(duì)H4R3me2a的去甲基化活性。為了進(jìn)一步研究Mina53在體內(nèi)的生物學(xué)功能，作者構(gòu)建了神經(jīng)干細(xì)胞/前體細(xì)胞（NSPC）特異性敲除Mina53的條件性敲除小鼠（Mina53-cKO）。研究發(fā)現(xiàn)敲除Mina53顯著抑制NSPC的增殖，促進(jìn)其向神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞的分化。此外，在行為學(xué)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)Mina53-cKO小鼠的認(rèn)知和記憶發(fā)生了顯著的異常。最后作者探討了Mina53敲除對(duì)基因表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)其通過(guò)上調(diào)H4R3me2a水平降低了與神經(jīng)干細(xì)胞增殖和干性相關(guān)基因的表達(dá)，解釋了敲除Mina53對(duì)NSPC增殖的抑制作用。

總之，該研究發(fā)現(xiàn)了Mina53蛋白的精氨酸去甲基化酶活性，是首個(gè)對(duì)精氨酸非對(duì)稱二甲基化進(jìn)行去除的酶。該研究完成了精氨酸甲基化的動(dòng)態(tài)修飾屬性的關(guān)鍵拼圖，豐富了對(duì)精氨酸甲基化修飾調(diào)控基因表達(dá)的理解。

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