给“基因魔剪”安“刹车”：避免伤及无辜

　　受热捧的基因编辑技术CRISPR-Cas9并非完美，它犹如一辆没有刹车装置的汽车，可能失控伤及无辜，即产生脱靶效应——编辑了不该编辑的基因片段。本文威正翔禹/缔一生物为您分析给“基因魔剪”安“刹车”：避免伤及无辜。

    从去年12月开始，科学家们争先恐后地开启为CRISPR安上“刹车”的研究，他们试图从自然界，找出这个“刹车”。

　　美国生物学家、**提出CRISPR-Cas9可以进行基因编辑的詹妮弗·杜德纳（Jennifer Doudna）也是其中的一员。当地时间8月24日，她与同事的相关论文发表在**期刊《细胞》（Cell）杂志，揭示了两个可以为CRISPR的基因编辑画上停止键的蛋白质是如何发挥作用的。此外，这两个抑制蛋白具有广谱性，也就是说可以适用不同的CRISPR系统。

　　CRISPR系统应用于基因编辑，是科学家从细菌身上取得的“经”。为了对付“杀手”噬菌体，细菌的免疫系统经过漫长的时间，进化出CRISPR系统。一旦有噬菌体入侵细菌，细菌的免疫系统会抓取一段噬菌体的DNA作为备份。等到下一次噬菌体再次来袭，细菌就可以根据备份，做出识别。识别成功时，细菌的Cas9蛋白会切断噬菌体的DNA。这套系统为人类所用时，可以高效地对目标基因进行切割、添入等编辑。由于其高效，在业界有“基因魔剪”之称。

　　尽管CRISPR系统被广泛验证其有效性，成为全球各大生物实验室的宠儿，也有一些人体临床试验已经开展。但CRISPR的脱靶性问题尚未得到完全解决。一旦CRISPR系统进入工作模式，科学家们此前一直没有办法干预其过程，只能任其操作至自然结束，其中可能会发生错误编辑非目标基因的情况，带来安全性隐患。

　　可喜的是，科学家们发现，求生的本能同样让噬菌体想出对策，进化出了针对细菌CRISPR系统的抑制蛋白，用来逃避细菌免疫系统的攻击。这些抑制蛋白被称为ACR蛋白。

　　杜德纳与同事此次研究的AcrIIC1 和AcrIIC3便是其中两种。

　　AcrIIC1 和AcrIIC3是通过什么方式来对付难缠的CRISPR系统呢？杜德纳和同事发现，当AcrIIC1和Cas9蛋白相遇时，AcrIIC1会紧紧结合Cas9用来抓取DNA的位置，从而使得Cas9无法捣乱。打个比方，这相当于给Cas9这把锋利的剪刀套上了外壳，无法再做出“剪”的行为。

　　不仅如此，AcrIIC1可以抑制多种Cas9蛋白，具有广谱性。

　　相比之下，AcrIIC3能发挥作用的范围要小，只能抑制一种Cas9蛋白。而且，和AcrIIC1不同，AcrIIC3不结合Cas9蛋白，而是将两个Cas9蛋白拉拢在一起，改变它们的结构，从而使得Cas9对DNA无计可施。

　　值得一提的是，杜德纳并不是**个发现 CRISPR系统“关闭开关”的人。

　　在2016年12月，来自加拿大多伦多大学和美国马萨诸塞大学的科学家们**发现了自然界隐藏的这类“关闭开关”。但当时，科学家们还不清楚，这些抑制蛋白是如何发挥“关闭开关”作用的。

　　数个月后，来自不同国家的两个科研小组先后通过解析蛋白结构是什么样的，来揭示抑制蛋白防守CRISPR系统的机制。其中就包括哈尔滨工业大学教授黄志伟的课题组。但他们所解析的和杜德纳此次解析的都为不同种类的抑制蛋白。

　　不久的将来，科学家或许就能找到最合适的“关闭开关”，不由CRISPR系统任性，为其安全性“保驾护航”。

         综上所述，您是不是已经对给“基因魔剪”安“刹车”：避免伤及无辜，有所了解。如果还有其他疑问，请咨询威正翔禹/缔一生物资深专家免费热线：400-166-8600。