揭示食管癌早期病變與食管癌演化特征

　　北京大學(xué)生物動(dòng)態(tài)光學(xué)成像中心白凡課題組與中山大學(xué)腫瘤防治中心曾木圣課題組合作在Nature Communications上在線發(fā)表了題為“Genomic comparison of esophageal squamous cell carcinoma and its precursor lesions by multi-region whole-exome sequencing”的研究成果，該研究揭示了食管鱗狀上皮細(xì)胞癌的癌前病變基因組特征及其與腫瘤的演化發(fā)展關(guān)系。本文威正翔禹/締一生物為您分析揭示食管癌早期病變與食管癌演化特征。

　　中國(guó)食管癌以鱗狀上皮細(xì)胞癌（簡(jiǎn)稱食管鱗癌）為主，每年全世界近二分之一的食管鱗癌病例來源于中國(guó)。食管鱗癌的發(fā)生發(fā)展被認(rèn)為是多步驟過程，其中食管鱗狀上皮非典型增生被認(rèn)為是食管鱗癌的癌前病變，顯著增加食管鱗癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而目前對(duì)于食管鱗癌的非典型增生病變組織研究十分有限，其基因組特征不明確，并且與食管鱗癌之間具體的克隆演化關(guān)系更是知之甚少。

　　研究團(tuán)隊(duì)通過對(duì)來自同一病人內(nèi)的多個(gè)位置的非典型增生與浸潤(rùn)癌樣本進(jìn)行全外顯子測(cè)序，繪制了食管鱗狀上皮非典型增生的突變圖譜，同時(shí)探究了非典型增生與浸潤(rùn)癌的克隆演化關(guān)系。另外，該研究也對(duì)取樣時(shí)非癌病人的非典型增生樣本進(jìn)行了全外顯子測(cè)序，確定出了食管鱗癌發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化起始的分子事件。

　　該研究發(fā)現(xiàn)，來自同一病人的食管鱗狀上皮的非典型增生與食管鱗癌所含突變數(shù)目相當(dāng)，而來自非癌病人的非典型增生樣本突變較少。多數(shù)食管鱗癌相關(guān)的高頻驅(qū)動(dòng)變異事件在食管鱗癌癌前病變階段就已經(jīng)廣泛存在，其中最高頻的突變發(fā)生在TP53基因上（食管癌病人95.6%的非典型增生與97.8%的浸潤(rùn)癌含有TP53突變）。盡管所含突變數(shù)目相當(dāng)，非典型增生與浸潤(rùn)癌在病人內(nèi)部均呈現(xiàn)“分枝進(jìn)化（branched evolution）”模式，樣本之間存在較大的異質(zhì)性，并且浸潤(rùn)癌與非典型增生之間的異質(zhì)性遠(yuǎn)高于浸潤(rùn)癌與浸潤(rùn)癌之間，顯示出非典型增生和腫瘤樣本不同的進(jìn)化方向。此外，非典型增生樣本之間的異質(zhì)性同樣大于浸潤(rùn)癌與浸潤(rùn)癌之間，并且非典型增生含有更多的亞克隆突變，提示非典型增生處于多個(gè)亞克隆共存的階段，這種更為復(fù)雜的克隆結(jié)構(gòu)為病變?cè)谠缙诎l(fā)展階段應(yīng)對(duì)外界環(huán)境壓力提供了更多的選擇。

　　與食管腺癌（歐美國(guó)家高發(fā)的食管癌亞型）相比，食管鱗癌在癌前病變階段就具有與癌相似的基因拷貝數(shù)變異事件，而來自于非癌病人中的非典型增生組織的拷貝數(shù)變異事件顯著較少，提示非癌病人的非典型增生組織在基因組層面上依然處于病變?cè)缙陔A段。所有拷貝數(shù)變異事件中，3號(hào)染色體長(zhǎng)臂的擴(kuò)增發(fā)生在病變最早期階段。另外，與輕度非典型增生相比，浸潤(rùn)癌具有較多的“基因組加倍”事件，也提示了在食管癌的惡性轉(zhuǎn)化過程中，細(xì)胞的基因組不穩(wěn)定性逐漸增強(qiáng)。

　　發(fā)生在抑癌基因上的“二次打擊（two-hit）”，是腫瘤發(fā)生的重要驅(qū)動(dòng)事件。本研究發(fā)現(xiàn)TP53的突變發(fā)生在食管癌病變的起始階段。當(dāng)檢測(cè)TP53的突變與雜合性缺失（loss of heterozygosity）的情況時(shí)，來自非癌病人的非典型增生樣本只出現(xiàn)TP53的一個(gè)等位基因的失活；相反，來自食管癌病人的浸潤(rùn)癌以及非典型增生樣本則絕大多數(shù)都發(fā)生了TP53基因上的“二次打擊（two-hit）”事件。該結(jié)果揭示了TP53基因的雜合性缺失或突變都可能是促使食管鱗癌發(fā)生的起始事件，但其進(jìn)一步的惡性轉(zhuǎn)化則需要該基因的完全失活。

　　該項(xiàng)工作利用基因測(cè)序手段，**描繪了食管鱗癌的癌前病變組織的基因組特征，同時(shí)研究了其與食管鱗癌的克隆演化關(guān)系，發(fā)現(xiàn)了在食管鱗癌發(fā)生發(fā)展過程中起到重要作用的驅(qū)動(dòng)事件，為食管鱗癌的早期診斷與臨床治療帶來了新的思路。

　　北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院生物動(dòng)態(tài)光學(xué)成像中心白凡研究員和中山大學(xué)腫瘤防治中心曾木圣教授為該論文的共同通訊作者，林東昕教授對(duì)本研究提供了重要指導(dǎo)。北京大學(xué)生物動(dòng)態(tài)光學(xué)成像中心博士研究生陳西茜和中山大學(xué)腫瘤防治中心鐘茜副教授等完成了該項(xiàng)目的主要工作。該項(xiàng)研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，863計(jì)劃，國(guó)家自然科學(xué)基金委以及北京市科委、青年千人計(jì)劃科研經(jīng)費(fèi)的支持。

        綜上所述，您是不是已經(jīng)對(duì)揭示食管癌早期病變與食管癌演化特征，有所了解。如果還有其他疑問，請(qǐng)咨詢威正翔禹/締一生物資深專家免費(fèi)熱線：400-166-8600。