把人類腫瘤移植到小鼠身上的研究方式，是否足夠可靠

將人類癌細(xì)胞移植入小鼠中會(huì)改變腫瘤演化。

一項(xiàng)研究分析了 1,000 多個(gè)小鼠腫瘤模型，對(duì)它們預(yù)測(cè)病人的治療反應(yīng)的能力提出了質(zhì)疑。

該研究發(fā)表在《自然 - 遺傳學(xué)》上，描述了人類腫瘤被植入小鼠體內(nèi)后發(fā)生的基因變化。這樣的模型叫做異種移植物（PDX）模型，它們作為個(gè)體病人的“化身”，被用于基礎(chǔ)研究。研究人員使用這些小鼠模型測(cè)試一系列抗擊人類腫瘤的化療方法，希望可以根據(jù)病人的具體癌癥類型定制治療方案。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（患者腦掃描中所示的圓形區(qū)域）是在小鼠模型中檢測(cè)的癌癥之一。

但是，博德研究所的遺傳學(xué)家提供的最新數(shù)據(jù)表明，將人類癌細(xì)胞移植到小鼠模型會(huì)改變細(xì)胞的演化，重塑腫瘤的基因組，從而影響病人對(duì)化療的反應(yīng)。

癌癥遺傳學(xué)家、研究的主要作者 Todd Golub 說：“人們假設(shè) PDX 的結(jié)果可以反映病人體內(nèi)的腫瘤情況，但模型腫瘤基因組其實(shí)會(huì)在很大程度上發(fā)生重塑。”

沒有一個(gè)動(dòng)物模型是完美的，研究人員很早就承認(rèn) PDX 存在缺陷。舉例來說，為了避免外源腫瘤遭到免疫攻擊，科學(xué)家往往將 PDX 植入缺少功能正常的免疫系統(tǒng)的小鼠。這會(huì)影響科學(xué)家研究免疫細(xì)胞如何與腫瘤互作——隨著利用免疫系統(tǒng)的癌癥治療方案的成功，這一領(lǐng)域吸引了越來越多的關(guān)注。

此外，生成 PDX 需要花幾個(gè)月的時(shí)間，一些急需確定治療方案的病人是等不及的。

可靠的復(fù)制品

但是過去的研究認(rèn)為 PDX 可成為人類腫瘤的可靠復(fù)制品，為研究人員提供一個(gè)研究腫瘤與其環(huán)境互作的機(jī)會(huì)——在培養(yǎng)皿中無法實(shí)現(xiàn)。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所建立了一個(gè)包含 100 多個(gè) PDX 的資料庫(kù)，供研究人員使用。歐洲科學(xué)家發(fā)起了 EurOPDX，它擁有逾 1500 個(gè)模型，涵蓋 30 多種腫瘤類型。美國(guó)一家名叫 Champions Oncology 的公司為病患和制藥公司創(chuàng)建并測(cè)試小鼠腫瘤模型，供研究使用。

在最新的研究中，Golub 和博德研究所的癌癥遺傳學(xué)家 Rameen Beroukhim 及同事決定調(diào)查 PDX 會(huì)隨著時(shí)間推移發(fā)生什么變化。腫瘤細(xì)胞被植入小鼠體內(nèi)，逐漸形成腫瘤，然后研究人員進(jìn)行收割并再次將其植入另一只小鼠——有時(shí)候該過程循環(huán)多次。

研究人員對(duì)來自這些腫瘤細(xì)胞的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，尋找細(xì)胞中某個(gè)特定基因的拷貝數(shù)量的變化。他們采用同樣的方法分析了代表 24 種癌癥的 1000 多個(gè) PDX 樣本，一般根據(jù)基因表達(dá)數(shù)據(jù)外推基因拷貝數(shù)量。

分析表明，植入小鼠體內(nèi)的腫瘤發(fā)生了在人體內(nèi)不常見的變化。比如，人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤傾向于獲得額外的 7 號(hào)染色體拷貝。但是 Beroukhim 表示，小鼠 PDX 往往會(huì)隨著時(shí)間推移而丟失這些多余拷貝。

有些基因變化與 PDX 對(duì)癌癥藥物產(chǎn)生不同反應(yīng)有關(guān)。Golub 認(rèn)為對(duì)于通過研究大量 PDX 來尋找遺傳與藥物敏感之間聯(lián)系的研究人員而言，以上研究結(jié)果并非災(zāi)難。他說：“這并不是說 PDX 應(yīng)該完全被摒棄——事實(shí)遠(yuǎn)非如此，但是它們畢竟不是靈丹妙藥。”

Golub 更擔(dān)心的是，使用 PDX 來預(yù)測(cè)個(gè)體病患的治療結(jié)果。他表示：“它引發(fā)了一些有關(guān)于如何解讀腫瘤模型結(jié)果的問題，值得重視。”

但是 Champions Oncology 的創(chuàng)始人、約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的腫瘤學(xué)家 David Sidransky 指出，他的團(tuán)隊(duì)對(duì) 92 名病人進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示病人的藥物反應(yīng)和他們對(duì)應(yīng)的 PDX 之間存在 87% 的聯(lián)系（已于 8 月發(fā)表）。

Sidransky 表示，Golub 及其團(tuán)隊(duì)所做的遺傳分析有助于人們探索另外 15% 的 PDX 發(fā)生了什么問題。

冷泉港實(shí)驗(yàn)室的癌癥研究人員 David Tuveson 也肯定了這項(xiàng)工作的重要意義，但是他也表示 PDX 方法正在發(fā)生改變。現(xiàn)在，研究人員更傾向于將人類腫瘤植入小鼠腫瘤模型的對(duì)應(yīng)位置，比如將人類胰腺癌細(xì)胞移植到小鼠的胰腺——而不僅僅是移植到皮下。據(jù)信這樣做可以提供更近似于原腫瘤環(huán)境的實(shí)驗(yàn)環(huán)境。

研究人員也在將目標(biāo)瞄向通過各種方式“人化的”小鼠，比如引入人類免疫系統(tǒng)的特征或與腫瘤互作的人類版本蛋白質(zhì)。

劍橋大學(xué)癌癥研究所的研究人員 Carlos Caldas 說，至于那些已經(jīng)形成的 PDX，研究人員會(huì)繼續(xù)使用它們。

Caldas 說他自己對(duì)乳腺癌 PDX 的研究并未發(fā)現(xiàn) PDX 與原始腫瘤之間存在巨大差異。他說：“我們會(huì)看到這些模型將有許多新發(fā)展——它們是了不起的成果，不是障礙。它們將繼續(xù)為我們所用。”