结肠肿瘤干细胞巢研究—从潘氏细胞谈起

图 1 健康者肠上皮腺窝细胞组成成分

除肠干细胞外，潘氏细胞是存活时间较长的肠上皮细胞（更替时间约为1月），于1872年被Schwalbe发现。但直到1888年，澳大利亚生物学家Josef Paneth对其进行准确描述后才被正式命名。经过近一个世纪的研究，目前发现潘氏细胞主要在维持肠上皮完整性、肠道先天性免疫、肠道抗菌抗炎等方面起作用，这些作用的物质基础在于潘氏细胞能够分泌多种物质，如肠抗菌肽、防御素、溶菌霉素、磷脂酶和C型凝集素等。除此之外，潘氏细胞对肠干细胞的支持和保护也是其上述作用的关键一环，特别是对分布其间的Lgr-5阳性肠干细胞的维护作用。大量研究显示，潘氏细胞和Lgr-5阳性肠干细胞构成了一个干细胞巢，前者可提供一些维护干性特征的关键受体或配体，如EGF、Dll4、Wnt3等，激活相应的细胞信号通路，维持后者的正常细胞功能。潘氏细胞结构和功能的异常已被证实和炎性肠病等肠道疾患密切相关。

2 结肠肿瘤干细胞、肿瘤干细胞巢及其组分研究

肿瘤干细胞，是指恶性肿瘤组织中具有极强自我复制能力和不对称分化能力的细胞亚群。这些细胞亚群具有类似正常干细胞的自我更新和不对称分化能力，对常规放化疗等治疗措施具有很强的抵抗力，是恶性肿瘤发生、发展和转移的重要原因。

2.1 结肠癌干细胞表面标志

结肠癌是实体肿瘤的典型代表，对结肠癌干细胞的研究目前较为充分，是实体肿瘤中较为成功的案例。对结肠干细胞的研究首先在于将其与普通肿瘤细胞进行分离，目前分离肿瘤干细胞的方法多样，最典型的方法是通过使用一些表面标志物。目前研究显示，借助一部分在正常干细胞中表达的分子，如CD133、CD44、ALDH-1、Lgr-5、Bmi-1等在肿瘤组织中分离出来细胞亚群具备肿瘤干细胞特性，见表 1。然而，由于肿瘤细胞的高度异质性，目前尚无法准确定义在这些标志物中何种标志物所代表的细胞亚群是真正的结肠癌干细胞，为进一步解决这个问题，部分学者尝试通过将上述标志物组合的方法进一步筛选；此外也有部分学者致力于发现新的标志物。值得注意的是，有研究发现某些控制正常肠道干细胞生命活动关键细胞信号通路的激活，如Wnt（以活化β-catenin为标志）和Notch（以N1CD为代表）在某些情况下可作为结肠癌干细胞的辅助标志。