文献速读——近期《Nature》大盘点

Nature：ecDNA如何促使癌基因表达扩增？

原文标题：

ecDNAhubs drive cooperative intermolecular oncogene expression

主流观点一致认为：基因都是在染色体上。而染色体外DNA（ecDNA）这一概念的出现颠覆了大家的传统认知。

ecDNA是一种存在于染色体外，高度开放的DNA 颗粒，普遍存在于人类癌细胞中。可以通过基因扩增和改变基因调控来介导癌基因的高表达，被认为与肿瘤的异质性和耐药性相关。

今日斯坦福研究人员，通过对致癌ecDNA的细胞核空间、表观遗传因子和转录调控的研究发现：聚集在间期细胞核中的ecDNA可以“团结协作”（强烈聚集），驱动分子间增强子信号来促使癌基因表达扩增。

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34819668/

Nature：自身免疫干细胞样CD8 T细胞群驱动1型糖尿病

原文标题：

An autoimmune stem-like CD8 T cell population drives type 1 diabetes

I型糖尿病属于自身免疫疾病，仿佛是癌症的对立面，为何免疫系统会有这两种极端表现？

经过四年的研究，研究人员给出了解答：自身反应性T细胞继续战斗的能力取决于一群干细胞样T细胞（stem-like T cell），后者会持续补充自身反应性T细胞的库存。

这种类型的干细胞样T细胞以前从未在自身免疫性疾病中观察过，他们认为它可能对改善自身免疫性疾病和癌症的治疗有着重要的意义。

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34847567/

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Nature：揭示了痒觉感知的分子机制

原文标题：

Structure，function and pharmacology of human itch receptor complexes

有研究人员发现，在背根神经节中有一种特殊的感受器，可以感知氯喹及脑啡肽原降解产物（BAM8-22）引起的瘙痒信号，但这些信号不能引起疼痛，自此，痒觉受体家族逐渐被人们熟知。

近日，中国科研团队就痒觉受体MRGPRX2对多肽和过敏性药物的感知药理学问题，进行了详细的表征。利用单颗粒冷冻电镜技术解析了不同配体作用下痒觉受体MRGPRX2与Gi蛋白三聚体复合物的结构。

研究人员发现痒觉受体有非常独特的配体识别口袋；并结合生化和细胞实验揭示了痒觉受体识别不同配体的通用机制，发现了痒觉受体特有的激活方式，并为靶向痒觉受体的药物开发提供理论及结构基础。

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34789875/

Nature：FABP4和核苷激酶的激素复合物调控胰岛功能

原文标题：

A hormone complex of FABP4 and nucleoside kinases regulates islet function

脂肪细胞中释放能量储存对于在能量不足时维持生存至关重要。然而，与胰岛素抵抗和/或胰岛素不足相关的，不受控制或慢性脂肪分解会破坏代谢稳态。fabkin是一种最近发现的激素，它由多种蛋白复合而成，包括脂肪酸结合蛋白4 (FABP4)。尽管在临床前模型和人体内循环FABP4水平与心脏代谢疾病密切相关，但尚未描述其作用机制。

近日，有科研团队通过一系列实验，发现FABP4-ADK-NDPK复合物Fabkin代表了一种以前未知的激素和作用机制，它将能量状态与代谢器官的功能相结合，是对抗代谢疾病的一个很有前途的靶点。

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34880500/

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Nature：药物对肠道微生物组的影响巨大

原文标题：

Combinatorial, additive and dose-dependent drug–microbiome associations

用药情况在全球范围内越来越普遍。II型糖尿病、肥胖和冠状动脉疾病等心脏代谢性疾病的发病率与死亡率持续上升。受影响的人不得不持续服用多种药物。

近日，德国科学家分析了28种不同药物和几种药物组合的影响。

我们都知道，肠道微生物组由数十亿个对身体正常功能至关重要的微生物组成。研究发现许多药物对肠道细菌的组成和状态有负面影响。

不仅如此，这些影响，比疾病、饮食和吸烟的影响加起来还要明显。

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34880489/

Nature：基因组相同的癌细胞，行为或许会不同！

原文标题：

Non-genetic determinants of malignant clonal fitness at single-cell resolution

所有癌症都是经过一段克隆选择期和克隆扩增期后出现的。尽管越来越多关于肿瘤内遗传异质性所赋予的进化研究被发表，但对于导致肿瘤内异质性和恶性克隆适应度的非遗传机制知之甚少。

最近，澳大利亚的科研团队，开发出一种可以帮助追踪，随时间延续，单一癌细胞的调节性基因组发生的变化的技术——单细胞分析和谱系追踪(SPLINTR)。

通过这项技术，研究人员发现发现恶性克隆优势是一种细胞固有的和可遗传的特性，它通过抗原呈递的抑制和分泌性白细胞肽酶抑制剂基因(Slpi)表达的增加而促进，我们从遗传学上验证了该基因是急性髓系白血病的调节剂。

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34880496/

Nature：抗原呈递的先天淋巴样细胞调控神经炎症

原文标题：

Antigen-presenting innate lymphoid cells orchestrate neuroinflammation

多发性硬化症影响着全世界200多万人。包括阿尔茨海默病和帕金森病在内的，其他慢性脑部炎症疾病，也困扰着数以千万计的人。

有证据显示，中枢神经系统(CNS)中的促炎T细胞与多发性脱髓鞘和神经退行性疾病有因果关系，但控制这些反应的途径尚不清楚。

在一项新的研究中，研究人员探究了一种称为3型先天淋巴细胞（group 3 innate lymphoid cell, ILC3）的免疫细胞，并利用多发性硬化症的小鼠模型证实大脑中的这些炎症性ILC3作为抗原呈递细胞发挥作用。

通过实验发现：这些免疫细胞向T细胞展示髓鞘蛋白（包围着神经纤维的绝缘层的主要成分）片段，促使它们攻击髓鞘，造成神经损伤，从而引起疾病症状。他们发现炎症性ILC3与小鼠大脑中的活跃炎症和神经损伤区域中的T细胞密切相关。

如果从ILC3中移除一种名为MHCII的关键分子，则可以阻止这些小鼠患上类似于多发性硬化症的疾病。其中MHCII通常用于抗原呈递过程。这种移除基本上可以阻止这些免疫细胞激活攻击髓鞘的T细胞的能力。

该研究的数据定义了炎症性ILC3群体，这对直接促进中枢神经系统中的t细胞依赖性神经炎症至关重要，并揭示了利用周围组织中的ILC3预防自身免疫性疾病的潜力。

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34853467/