微生物所结核分枝杆菌入侵机制研究取得进展

结核分枝杆菌 Mce3C 利用宿主细胞表面受体入侵的作用模式图

结核病（TB）是由结核分枝杆菌（M. tuberculosis, Mtb）引起的古老的慢性传染病，至今仍是全球死亡人数最多的单一传染病。目前全球每年新出现的肺结核患者约 800-1000 万，每年因肺结核死亡的人数约 200-300 万（WHO, 2017）。中国科学院微生物研究所刘翠华研究团队致力于研究 Mtb 等重要病原菌与宿主相互作用的分子机制，发现了 Mtb 通过调控宿主细胞功能促进对宿主固有免疫逃逸及肺癌发生发展的新机制，并揭示了病原菌与宿主间相互博弈的动态过程及分子机制，为抗结核药物研发提供了新思路和特异靶点。 　　

作为一种胞内致病菌，结核分枝杆菌可经空气被吸入肺泡，随后被肺泡细胞所吞噬。建立感染的**步是病原菌对宿主细胞的入侵，侵入机体的结核分枝杆菌能在肺泡巨噬细胞内存活并繁殖。巨噬细胞表面存在多种能被致病菌识别的受体，致病菌能识别并利用细胞表面特异性受体完成对宿主细胞的入侵。侵入宿主细胞对致病菌的生长、传播和致病性尤为重要，阻断入侵也是控制感染的有效机制。深入探究结核分枝杆菌入侵宿主细胞的机制能为抗结核病新药的设计和研发提供新的分子靶标。

Mtb 基因组中共有四个 mce（mammalian cell entry）操纵子（mce1-4），其编码的蛋白组成一大类 Mce 家族。由于 Mce 家族蛋白可特异性地结合小分子化合物，并且它们在人基因组中无同源基因，因而是一种理想的潜在药靶。以往研究提示 mce3 操纵子可能在结核分枝杆菌的致病过程中起重要作用，但该操纵子编码的单个蛋白分子的确切功能尚不清楚。刘翠华研究团队揭示了结核分枝杆菌 Mce3C 蛋白主要定位在细菌细胞表面，能以一种真核样 RGD 模序依赖的方式促进分枝杆菌对巨噬细胞的粘附和入侵；同时，该团队利用酵母双杂交系统筛选出 Mce3C 潜在的宿主相互作用蛋白—β2 整联蛋白。进一步研究证实，结核分枝杆菌 Mce3C 蛋白能直接作用并通过存在于细胞表面的β2 整联蛋白激活 SFKs-Syk-Vav-Rho-ROCK 信号轴，并引起细胞骨架的重排进而促进分枝杆菌对巨噬细胞的入侵（如图）。这些研究有助于进一步阐明结核分枝杆菌侵入宿主细胞的分子机制，同时为抗结核药物设计提供了新靶点。

相关研究成果近日发表在 Cellular Microbiology 上，研究工作得到了国家科技部、国家自然科学基金委、北京市自然科学基金委和中科院的资助。