研究揭示Tau蛋白细胞毒性可被乙酰化微管挽救

阿尔兹海默病（Alzhermer’s disease， AD），又称老年性痴呆。其主要病理变化之一是病人大脑神经元中微管结合蛋白Tau的过度磷酸化而形成神经纤维缠结。除了AD，其它多个相关神经退行性疾病的病理发生过程中也有Tau蛋白的过度磷酸化和神经纤维缠结的形成，这类疾病统称为Tau蛋白病（tauopathy）。在正常生理情况下，Tau蛋白起着稳定微管的作用，但在Tau蛋白病的病人大脑中，Tau蛋白功能异常，导致微管结构破坏。中国科学院遗传与发育生物学研究所张永清研究组前期研究表明，在Tau蛋白病的转基因果蝇模型中，异源表达的Tau被高度磷酸化，并造成微管密度的降低和网络的破坏。组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase）家族成员HDAC6突变后，可有效地抑制Tau异源表达所致的微管破坏，且HDAC6特定点突变的功能分析和特异性抑制HDAC6微管去乙酰化酶活性的药物处理实验结果表明，HDAC6突变和活性破坏很可能是通过提高微管乙酰化水平以挽救Tau诱导的微管破坏。

然而，HDAC6具有多个底物。为了进一步验证微管乙酰化状态与Tau毒性的关系，张永清研究组和湖北大学金珊课题组合作，将果蝇内源a-tubulin蛋白的第40位lysine点突变为glutamine，从而模拟微管的乙酰化状态。结果表明，模拟乙酰化微管可以挽救Tau过表达导致的微管网络和神经突触的发育异常。此外，在过表达Tau蛋白的果蝇发育到一定阶段（二龄幼虫）后，再在食物中加入HDAC6的特异抑制剂tubastatin A或ACY-1215，微管破坏的表型也能得到部分挽救，表明在特定时期提高微管乙酰化水平可以修复已破坏的微管网络。该研究揭示了Tau蛋白病发病过程中Tau蛋白破坏微管的机制，并为开发防治Tau蛋白相关疾病的药物提供了新思路。

相关研究结果发表在Disease Models & Mechanisms上，研究工作得到了中科院和国家自然科学基金委的资助。